Omul Genomului Project revealed that ~1-2% of our genomului makes functional proteins while the role of the remaining 98-99% remains enigmatic. Researchers have tried to uncover the mysteries surrounding the same and this article throws light on our understanding of its role and implications for human health and diseases.
From the time the Human Genomului Project (HGP) was completed in April 20031, it was thought that by knowing the entire sequence of human genome which consists of 3 billion base pairs or ‘pair of letters’, genomului will be an open book using which researchers would be able to pin point exactly how a complex organism as a human being works which will eventually lead to finding our predispositions to various kinds of diseases, enhance our understanding of why disease occurs and finding cure for them as well. However, the situation became very perplexed when the scientists were only able to decipher only a part of it (only ~1-2%) which makes functional proteins that decide our phenotypic existence. The role of 1-2% of the DNA to make functional proteins follows the central dogma of molecular biology which states that DNA is first copied to make RNA, especially mRNA by a process called transcription followed by production of protein by mRNA by translation. In the language of the molecular biologist, this 1-2% of the human genomului codes for functional proteins. The remaining 98-99% is referred to as ‘junk DNA’ or ‘dark importanţă’ which does not produce any of the functional proteins mentioned above and is carried as a ‘baggage’ every time a human being is born. In order to understand the role of the remaining 98-99% of the genomului, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) project2 was launched in September 2003 by the National Human Genomului Research Institute (NHGRI).
The ENCODE project findings have revealed that majority of the dark importanţă’’ comprises of noncoding DNA sequences that function as essential regulatory elements by turning genes on and off in different type of cells and at different points in time. The spatial and temporal actions of these regulatory sequences is still not completely clear, as some of these (regulatory elements) are located very far away from the gene they act upon while in other cases they may be close together.
The composition of some of the regions of human genomului was known even before the launch of the Human Genomului Project in that ~8% of the human genomului is derived from viral genomilor embedded in our DNA as human endogenous retroviruses (HERVs)3. These HERVs have been implicated in providing innate immunity to humans by acting as regulatory elements for genes that control immune function. The functional significance of the this 8% was corroborated by the findings of the ENCODE project which suggested that majority of the ‘dark importanţă functions as regulatory elements.
In addition to the ENCODE project findings, a vast amount of research data is available from the past two decades suggesting a plausible regulatory and developmental role for the ‘dark importanţă’. Using Genomului-wide association studies (GWAS), it has been identified that majority of the noncoding regions of DNA are associated with common diseases and traits4 și variațiile din aceste regiuni funcționează pentru a regla debutul și severitatea unui număr mare de boli complexe, cum ar fi cancerul, bolile de inimă, tulburările cerebrale, obezitatea, printre multe altele.5,6. Studiile GWAS au dezvăluit, de asemenea, că majoritatea acestor secvențe de ADN necodificatoare din genom sunt transcrise (convertite în ARN din ADN, dar nu sunt traduse) în ARN necodificatori, iar perturbarea reglării lor duce la efecte diferențiale cauzatoare de boli.7. Acest lucru sugerează capacitatea ARN-urilor necodificatoare de a juca un rol de reglementare în dezvoltarea bolii8.
Mai mult, o parte din materia întunecată rămâne ca ADN necodificator și funcționează într-o manieră de reglementare ca amplificatori. După cum sugerează cuvântul, acești amplificatori funcționează prin îmbunătățirea (creșterea) expresiei anumitor proteine în celulă. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu recent în care efectele de amplificare ale unei regiuni necodante a ADN-ului fac pacienții susceptibili la boli autoimune și alergice complexe, cum ar fi boala inflamatorie intestinală.9,10, conducând astfel la identificarea unei noi ținte potențiale terapeutice pentru tratamentul bolilor inflamatorii. Amplificatorii din „materia întunecată” au fost, de asemenea, implicați în dezvoltarea creierului, unde studiile pe șoareci au arătat că ștergerea acestor regiuni duce la anomalii în dezvoltarea creierului.11,12. Aceste studii ne-ar putea ajuta să înțelegem mai bine bolile neurologice complexe, cum ar fi Alzheimer și Parkinson. S-a demonstrat, de asemenea, că „materia întunecată” joacă un rol în dezvoltarea cancerelor de sânge13 cum ar fi leucemia mielocitară cronică (LMC) și leucemia limfocitară cronică (LLC).
Thus, ‘dark matter’ represents an important part of the human genomului than previously realised and has directly influences human health by playing a regulatory role in the development and onset of human diseases as described above.
Înseamnă asta că întreaga „materie întunecată” fie este transcrisă în ARN-uri necodificatoare, fie joacă un rol de amplificator ca ADN necodificator, acționând ca elemente de reglare asociate cu predispoziția, debutul și variațiile diferitelor boli care provoacă oamenii? Studiile efectuate până acum arată o preponderență puternică pentru aceleași și mai multe cercetări în următorii ani ne vor ajuta să delimităm cu exactitate funcția întregii „materie întunecate”, ceea ce va duce la identificarea de noi ținte în speranța găsirii unui remediu pentru boli debilitante care afectează rasa umană.
***
Referinte:
1. “Human Genome Project Completion: Frequently Asked Questions”. National Human Genomului Research Institute (NHGRI). Available online at https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Accesat pe 17 mai 2020.
2. Smith D., 2017. The misterios 98%: Oamenii de știință caută să lumineze „genomul întunecat”. Disponibil online la https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Accesat pe 17 mai 2020.
3. Soni R., 2020. Oameni și viruși: o scurtă istorie a relației lor complexe și a implicațiilor pentru COVID-19. Scientific European Publicat 08 mai 2020. Disponibil online la https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Accesat pe 18 mai 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Localizarea sistematică a variației comune asociate bolii în ADN-ul de reglementare. Ştiinţă. 2012 Sep 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Un catalog de studii publicate de asociere la nivelul întregului genom. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potențiale implicații etiologice și funcționale ale loci de asociere la nivel de genom pentru bolile și trăsăturile umane. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y și Kapranov P. ARN-ul materiei întunecate luminează puzzle-ul studiilor de asociere la nivel de genom. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Descoperirea rolului „materiei întunecate” genomice în bolile umane. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Institutul Babraham 2020. Descoperirea modului în care regiunile „materiei întunecate” ale genomului afectează bolile inflamatorii. Postat pe 13 mai 2020. Disponibil online la https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Accesat pe 14 mai 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Un amplificator distal la locul de risc 11q13.5 promovează suprimarea colitei de către celulele Treg. Natura (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE și colab. 2018. Amplificatori ultra conservați sunt necesari pentru dezvoltarea normală. Celula 172, numărul 3, P491-499.E15, 25 ianuarie 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. ADN-ul „materiei întunecate” influențează dezvoltarea creierului DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Materia întunecată contează: discriminarea cancerelor subtile de sânge folosind cel mai întunecat DOI ADN: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
