Ar putea Molnupiravirul de la Merck și Paxlovid de la Pfizer, cele două noi medicamente antivirale împotriva COVID-19, să grăbească sfârșitul pandemiei?

Molnupiravir, primul medicament oral din lume (aprobat de MHRA, Marea Britanie) împotriva COVID-19, împreună cu medicamentele viitoare, cum ar fi Paxlovid și impulsul susținut de vaccinare, au ridicat speranțe că pandemia COVID-19 se poate termina în curând, readucerea vieții la normal. molnupiravir (Lagevrio) este un medicament cu spectru larg eficient împotriva unei multitudini de coronavirusuri, inclusiv VOC (variante de îngrijorare) datorită mecanismului său de acțiune. Avantajele majore ale acestor medicamente orale sunt că reduc costul terapiei intensive a spitalizării (deoarece pot fi administrate pe cale orală în medii fără spitalizare), reducând astfel povara asupra sistemului și resurselor de îngrijire a sănătății, opresc progresia clinică a bolii până la severitate dacă luate în timp util (în termen de cinci zile de la debutul bolii) și prevenirea deceselor și sunt eficiente împotriva unei game largi de coronavirusuri, inclusiv COV. 

Pandemia de COVID-19 a provocat peste 5 milioane de vieți din martie 2020, cu peste 252 de milioane de cazuri în întreaga lume și a suportat o povară financiară și economică fără precedent.  

Introducerea autorizării de urgență a vaccinurilor, cuplată cu un impuls de vaccinare super masiv, a redus considerabil mortalitatea la aproximativ 10% din ceea ce a fost observat în perioadele prevaccinare. Cu toate acestea, pandemia nu pare să fie nicăieri aproape de sfârșit, așa cum este evident din datele menționate în tabelul I.  

Tabelul I. Starea actuală a mortalității față de numărul de cazuri noi de COVID-19 în comparație cu populația vaccinată 

De fapt, mai multe țări în prezent par să fie în chinul celui de-al treilea val. Cazurile de COVID-19 din Europa au început să atingă niveluri record, făcând din regiune epicentrul pandemiei. În ultimele două săptămâni, Europa și Asia Centrală au înregistrat o creștere cu 6% și, respectiv, cu 12%, a numărului de cazuri de COVID-19. În ultima lună, regiunea s-a confruntat cu o creștere mai mare de 55% a cazurilor noi de COVID-19, reprezentând 59% din toate cazurile la nivel global și 48% din decesele raportate.¹ Situația din țările din Europa Centrală și de Est, cum ar fi România, Bulgaria, Ucraina etc., este și mai complicată din cauza absorbției scăzute de vaccinare în comparație cu Europa de Vest.  

Situația din SUA este departe de a fi satisfăcătoare. În China, există rapoarte din presă despre îngrădirea Beijingului ca măsură de precauție împotriva focarelor în mai multe provincii din țară. În ciuda nivelului de vaccinare atins, dacă aceste tendințe actuale sunt un indiciu, nu pare să existe nicio garanție, că restul regiunilor lumii nu vor vedea o situație similară cu ceea ce vedem în Europa și Asia Centrală în prezent, în viitorul apropiat previzibil. 

În acest context, anunțurile recente ale rezultatelor încurajatoare ale studiilor clinice pentru cele două noi pastile antivirale (Merck's Molnupiravir și Pfizer's Paxlovid) împotriva COVID-19 și aprobarea rapidă ulterioară a Molnupiravir în Regatul Unit câștigă semnificație ca o nouă linie a doua disponibilă oral. de protecție (după vaccinare) pentru cazurile recent diagnosticate împotriva progresiei simptomelor bolii, prevenind astfel cerințele de spitalizare sau chiar deces.  

Abordări actuale pentru a face față pandemiei  

Coronavirusurile prezintă rate remarcabil de mari de erori în timpul replicării (din cauza lipsei activității nucleazei de corectare a polimerazelor lor) care rămân necorectate și se acumulează pentru a acționa ca sursă de variație. Mai mult transmisia, mai multe erori de replicare și mai multe mutații acumulate în genom, ducând la evoluția de noi variante. Prin urmare, restricțiile sociale pentru limitarea transmiterii sunt importante pentru prevenirea cazurilor noi, precum și pentru prevenirea evoluției noilor variante. De departe, vaccinarea s-a dovedit foarte promițătoare în prevenirea simptomelor bolii și a progresiei spre severitate, necesitând spitalizare. În țările cu rate ridicate de vaccinare, de exemplu, Marea Britanie, ratele mortalității au scăzut la aproximativ 10% din ceea ce a fost observat în timpul valurilor anterioare. Cu toate acestea, un număr mare de persoane necesită spitalizare.  

Pentru cazurile ușoare până la severe, s-au încercat diverse abordări. Cazurile moderat severe necesită suport cu oxigen, în timp ce cazurile severe necesită intubare cu terapie intensivă. Dexametazona este considerată a fi cea mai rentabilă în cazurile severe de spitalizare. Antiviralul, remdesivirul pare a fi eficient, dar costisitor și, prin urmare, este puțin probabil să fie un tratament rentabil pentru COVID-19².  

Tabelul II. Clasificarea medicamentelor COVID-19 pe baza mecanismului de acțiune

Antiviralele pentru COVID-19 se împart în trei grupe (a se vedea punctul nr. 1 din Tabelul II de mai sus). Primul grup este format din medicamente precum Umifenovir (utilizat în prezent pentru tratamentul gripei în Rusia și China) inhibă intrarea virusului în celulele umane, în timp ce al doilea grup este compus din inhibitori virali de ARN precum Remdesivir, Favipiravir și Molnupiravir, care acționează ca analog nucleozidic competitiv pentru provoacă multiple mutații fără sens (mutageneză ARN), interferând astfel cu replicarea virală. Al treilea grup este de inhibitori de protează virală precum lopinavir/ritonavir, PF-07321332 și PF-07304814, care blochează enzima protează virală, dezactivând astfel virușii să producă noi viruși, reducând astfel încărcătura virală.  

În ciuda mai multor episoade anterioare de epidemii de gripă și a două focare recente de coronavirus (focar din 2003 în China atribuit focarului SARS-CoV și MERS din 2012), doar un singur medicament antiviral (Remdesivir) a văzut lumina zilei și ar putea fi unul ajută în pandemia actuală, deși a fost dezvoltat inițial pentru a trata hepatita C și Ebola. Remdesivir a fost util în tratarea pacienților cu COVID-19 cu simptome severe în mediul spitalicesc, dar este foarte costisitor și, prin urmare, nu oferă un tratament eficient din punct de vedere al costurilor. 

Necesitatea orei sunt medicamentele care ar putea opri progresia clinică a noilor cazuri de COVID-19 de la lipsa simptomelor la ușoare până la moderate sau severe, reducând astfel nevoia de spitalizare și prevenind decesele legate de COVID.  

Molnupiravir și PF-07321332, cele două medicamente antivirale sunt promițătoare în oprirea progresiei clinice a cazurilor asimptomatice sau ușoare  

Coronavirusurile folosesc o ARN polimerază dependentă de ARN (RdRp) pentru replicarea și transcrierea genomului lor ARN, ceea ce face ca RdRp să fie o țintă importantă pentru medicamentele antivirale împotriva coronavirusurilor.⁴.  

Molnupiravir, un inhibitor al ARN polimerazei virale, un analog nucleozidic competitiv în ARN polimerazei dependente de ARN viral, care provoacă mutații multiple fără sens induce mutageneza ARN. Crește frecvența mutațiilor ARN viral și afectează replicarea SARS-CoV-2. Inhibă replicarea virală printr-un mecanism cunoscut sub numele de „mutageneză letală”. Molnupiravir perturbă fidelitatea replicării genomului SARS-CoV-2 și previne propagarea virală prin stimularea acumulării de erori într-un proces numit „catastrofă de eroare” ^4,5.  

Molnupiravir, dezvoltat de Ridgeback therapeutics și MSD (Merck) ca denumire comercială Lagevrio, este un promedicament al ß-D-N4-hidroxicitidinei și s-a dovedit că scade replicarea virală de 100,000 de ori la șoarecii proiectați pentru a avea țesut pulmonar uman.⁶. În cazul dihorilor, molnupiravirul nu numai că a redus simptomele, dar a condus și la zero transmiterea virusului în 24 de ore.⁶. Molnupiravir a fost bine tolerat, fără evenimente adverse semnificative, într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, primul la om, conceput pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica medicamentului, după administrarea orală la voluntari sănătoși într-un total total. din 130 de subiecte^7,8. În studiile clinice de fază 2/3, Lagevrio s-a dovedit a fi eficient în reducerea cu 19% a riscului de spitalizare sau de deces pentru adulții cu risc nespitalizați cu COVID-50 ușor până la moderat.⁹. Lagevrio este, prin urmare, primul medicament antiviral aprobat din lume care poate fi administrat pe cale orală, mai degrabă decât intravenos. Acest lucru este important, deoarece poate fi administrat într-un cadru non-spital, înainte ca COVID-19 să progreseze într-un stadiu sever. Ar trebui să fie luat cât mai curând posibil după un test COVID-19 pozitiv și în termen de cinci zile de la debutul simptomelor. Cu toate acestea, nu poate fi privit ca un substitut al vaccinării, prin urmare impulsul de vaccinare ar trebui să continue. 

Pe de altă parte, Paxlovid (PF-07321332) acționează prin inhibarea proteazei virale SARS-CoV-2-3CL protează, o enzimă pe care coronavirusul trebuie să o reproducă. Se utilizează fie singur, fie în combinație cu doze mici de ritonavir.  

Ritonavir este un inhibitor de protează HIV, este administrat în mod obișnuit cu alți inhibitori de protează ca parte a terapiei antiretrovirale foarte active pentru HIV, deoarece inhibă metabolismul hepatic al medicamentului partener.  

Pe baza unei analize intermediare a fazei 2/3 EPIC-HR (Evaluarea inhibării proteazei pentru COVID-19 la pacienții cu risc ridicat)¹⁰ Studiu randomizat, dublu-orb, pe pacienți adulți nespitalizați cu COVID-19, care prezintă un risc ridicat de a evolua către o boală severă, Paxlovid a arătat o reducere cu 89% a riscului de spitalizare sau deces legat de COVID-19, comparativ cu placebo la pacienți tratat în termen de trei zile de la debutul simptomelor. Evenimentele adverse asociate cu Paxlovid au fost comparabile cu cele ale placebo și de intensitate foarte uşoară. 

Un alt avantaj al Paxlovid este că a demonstrat o activitate antivirală puternică in vitro împotriva variantelor circulante de îngrijorare (VOC), precum și a altor coronavirusuri cunoscute. Prin urmare, Paxlovid are potențialul de a fi utilizat ca tratament terapeutic pentru mai multe tipuri de infecții cu coronavirus.  

Nu va trece mult până când vom vedea aprobarea lui Paxlovid, precum și a unui agent terapeutic în lupta împotriva COVID-19. 

În timp ce molnupiravir este un analog nucleozidic care interferează cu replicarea ARN viral, Paxlovid este un inhibitor al proteazei 3CL, o enzimă necesară pentru replicarea coronavirusului. 

Principalele întrebări ridicate pentru ambele medicamente antivirale orale se vor învârti în jurul eficacității, siguranței lor, dacă vor funcționa sau nu împotriva variantelor existente și viitoare, dezvoltarea rezistenței la aceste medicamente și accesibilitatea lor în țările mai sărace.¹¹. În timp ce atât Molnupiravir, cât și Paxlovid se descurcă bine în răspunsurile la primele trei întrebări, va fi important să se analizeze persoanele care nu răspund la niciunul dintre medicamente pentru a exclude rezistența virală și, de asemenea, pentru a monitoriza persoanele cu un sistem imunitar slab și li se administrează acestea. medicamente pentru tratamentul COVID-19. În afară de rezistența virală, accesibilitatea acestor medicamente în țările din Lumea a Treia va reprezenta o amenințare majoră pentru reducerea pandemiei, deoarece aceste țări ar putea să nu își permită același lucru, de exemplu, tratamentul cu Molnupiravir costă 700 USD per pacient, în timp ce cel al lui Paxlovid rămâne fi văzut, dar poate fi în același parc de mingi. O altă provocare ar putea ca țările mai bogate și bogate să înceapă să acumuleze doze pentru propria lor populație, îngreunând accesul tuturor. Chiar dacă cineva pune medicamentul (molnupiravir) la dispoziția țărilor mai sărace, acestea ar putea să nu aibă capacitatea de diagnosticare pentru a trata pacienții cu molnupiravir la începutul cursului bolii, când tratamentul ar putea fi cel mai eficient.¹². 

Cu toate acestea, aceste două medicamente antivirale noi par să aibă un potențial imens în tratamentul COVID-19 și ar putea ajuta la grăbirea sfârșitului pandemiei în curând, lăsând COVID-19 ca o boală endemică cu efecte minore. 

***

Referinte:  

1. OMS Europa 2021. Declarație – Actualizare privind COVID-19: Europa și Asia Centrală din nou în epicentrul pandemiei. Postat la 4 noiembrie 2021. Disponibil online aici  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE și colab. Tratamentul COVID-19 respirator moderat până la sever: o analiză cost-utilitate. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Tratamentul antiviral al COVID-19: o actualizare. Turk J Med Sci. 2021 august 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. și colab. Mecanismul mutagenezei SARS-CoV-2 indusă de molnupiravir. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Publicat: 11 august 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: codificarea catastrofei. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Publicat: 13 septembrie 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: A Game Changer Oral Pill for Treatment of COVID-19. științific european. Publicat 5 mai 2021. Disponibil online la http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Siguranța umană, tolerabilitatea și farmacocinetica molnupiravirului, un nou agent antiviral oral cu spectru larg cu activitate împotriva SARS-CoV-2. Agenți antimicrobieni și chimioterapie. Publicat online 19 aprilie 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, primul studiu la om, conceput pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica EIDD-2801 în urma administrării orale la voluntari sănătoși. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identificator ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Disponibil online la https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Accesat pe 20 aprilie 2021. 

9. Guvernul Regatului Unit 2021. Comunicat de presă – Primul antiviral oral pentru COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), aprobat de MHRA. Publicat 4 noiembrie 2021. Disponibil online la https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Știri – Noul candidat Pfizer pentru tratament antiviral oral COVID-19 a redus riscul de spitalizare sau deces cu 89% în analiza intermediară a studiului EPIC-HR de faza 2/3. Postat pe 05 noiembrie 2021. Disponibil online aici 

11. Ledford H., 2021. Pastile antivirale COVID: ce mai doresc oamenii de știință să știe. Nature News Explainer. Publicat 10 noiembrie 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Cum a avut loc pilula antiviral molnupiravir în vânătoarea de droguri COVID. Știri despre natură. Publicat 08 octombrie 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***