Utilizare potențială pentru noile medicamente care vizează GABA în tulburările legate de consumul de alcool

Utilizarea GABA_B Agonistul (GABA tip B), ADX71441, în studiile preclinice a determinat reduceri semnificative ale consumului de alcool. Medicamentul a redus puternic motivația de a bea și comportamentele de căutare a alcoolului.

Acidul gamma-aminobutiric (GABA) este principalul neurotransmițător inhibitor¹. GABA este unul dintre neurotransmitatorii care are semnalizarea influentata de alcool² și este important pentru manifestarea efectelor fiziologice ale alcoolului. O explorare recentă a unui nou GABA_B Modulatorul alosteric pozitiv al receptorului (GABA tip B) (o moleculă care se leagă la o zonă de pe un receptor din afara locului activ pentru a crește capacitatea moleculelor de a se lega de receptor, crescând astfel activarea receptorului) prezintă avantaje promițătoare în tratarea alcool folosire tulburare¹.

Tipul GABA A (GABA_A) receptorul este, de asemenea, implicat în efectele alcoolului asupra sistemului nervos central (SNC), deoarece etanolul crește acțiunea GABA la GABA._A receptori³. Acest lucru este susținut de constatarea că benzodiazepina, flumazenil, care este un modulator alosteric negativ al GABA._A receptor (o moleculă care se leagă de o zonă a unui receptor din afara locului activ pentru a scădea capacitatea moleculelor de a se lega de receptor, scăzând astfel activarea receptorului), inversează efectele intoxicante ale etanolului³. În plus, flumazenil elimină, de asemenea, creșterea agresivității și a somnolenței din cauza alcoolului³ arătând că GABA_A receptorul este, de asemenea, puternic implicat în efectele fiziologice ale alcoolului și este o țintă eficientă în blocarea modificărilor comportamentale induse de etanol.

Rolul GABA_B receptorul în consumul de alcool a fost, de asemenea, explorat și un GABA_B agonist al receptorilor baclofen a fost aprobat ca tratament pentru tulburarea consumului de alcool în Franţa¹. GABA_B agoniştii receptorilor provoacă efecte anticonvulsivante şi anxiolitice, iar baclofenul este utilizat pentru a trata spasticitatea¹. Baclofenul reduce motivația rozătoarelor de a auto-administra droguri care creează dependență, probabil datorită efectului său observat de reducere a eliberării de morfină, cocaină și dopamină indusă de nicotină în nucleul accumbens.¹ unde eliberarea de dopamină determină întărirea comportamentelor de dependență⁴. Cu toate acestea, în ciuda GABA_B capacitatea agonistului baclofen de a ajuta la tratarea tulburărilor legate de consumul de alcool¹, baclofenul are diferite efecte secundare, cum ar fi sedarea și dezvoltarea toleranței, sugerând că GABA_B modulatorii alosterici pozitivi pentru receptori (PAM) pot merita încercări pentru a căuta un medicament cu un indice terapeutic mai bun¹.

Un roman GABA_B PAM, ADX71441, în studiile la rozătoare a determinat reduceri semnificative ale consumului de alcool (până la 65% cu cea mai mare doză de 200 mg/kg)¹. Medicamentul a redus puternic motivația de a bea și comportamentele de căutare de alcool¹, sugerând inhibarea răspunsului la dopamină indus de alcool și, prin urmare, reducerea dependenței. ADX71441 a provocat, de asemenea, o reducere semnificativă a căutării de alcool cauzată de mediile predictive de alcool și de expunerea la stres, sugerând utilizarea terapeutică în prevenirea recăderii tulburării consumului de alcool, deoarece mai mult de 50% dintre pacienți recidivează în numai 3 luni.¹. Studiile preclinice sugerează superioritatea GABA_B PAM în ceea ce privește eficacitatea efectelor secundare. Acest lucru justifică cercetări și teste suplimentare pentru a produce noi medicamente pentru tratarea tulburărilor legate de consumul de alcool¹ , reducând astfel abuzul de alcool care cauzează o povară uriașă asupra sănătății și bunăstării economice din întreaga lume.

***

Referinte:  

1. Eric Augier, Progrese recente în potențialul modulatorilor alosterici pozitivi ai GABA_B Receptor pentru tratarea tulburărilor legate de consumul de alcool, Alcoolul și alcoolismul, volumul 56, numărul 2, martie 2021, paginile 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmițători în alcoolism: o revizuire a studiilor neurobiologice și genetice. Jurnal indian de genetică umană, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Rolul receptorilor GABAA în medierea efectelor alcoolului în sistemul nervos central. Jurnal de psihiatrie și neuroștiințe: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Disponibil pe https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***