Cercetătorii au construit o mare bibliotecă virtuală de andocare care ar ajuta la descoperirea rapidă de noi medicamente și terapii
Pentru a dezvolta noi medicamente și medicamente pentru boli, o modalitate potențială este de a „evalua” un număr mare de molecule terapeutice și de a genera „cliente”. Descoperirea drogului este un proces lung și provocator. Pentru a accelera procesul de descoperire a unui nou medicament, companiile farmaceutice folosesc în general structuri de bază (numite schele) ale unor molecule asemănătoare medicamentelor deja cunoscute, deoarece explorarea unei noi molecule este dificilă și costisitoare.
Abordarea de descoperire a medicamentelor bazată pe structură
Modelare computațională urmată de virtual sau în silico andocarea compușilor chimici pe o proteină țintă este o abordare alternativă promițătoare pentru a accelera medicamentul descoperire și reduce costurile de laborator. Andocarea moleculară este acum o parte integrantă a structurii asistate de computer proiectarea medicamentelor. Sunt disponibile multe programe software, cum ar fi AutoDock și DOCK, care pot efectua în mod autonom andocare în sisteme informatice cu configurație înaltă. Structura macromoleculară 3-D a receptorului țintă este luată fie dintr-o metodă experimentală, cum ar fi cristalografia cu raze X, fie prin intermediul silico modelarea omologiei. ZINC este o bază de date open source disponibilă gratuit cu 230 de milioane de compuși disponibili comercial în format 3D descărcabil, care poate fi folosită pentru andocare moleculară și screening virtual. Această analiză include energiile lor de legare calculate și conformațiile lor 3D. Interacțiunea dintre un compus și proteina țintă poate oferi informații despre proprietățile farmacologice ale acelei molecule. Modelarea computațională și andocarea oferă o oportunitate de a examina un număr mare de molecule înainte de a trece la laboratorul umed, reducând resursele, deoarece este necesară crearea unei infrastructuri de calcul unice.
Construirea și utilizarea unei biblioteci mari pentru andocare in silico
Într-un nou studiu publicat în natură cercetătorii au analizat andocarea virtuală bazată pe structură a unei biblioteci care conține 170 de milioane de molecule. Această bibliotecă se bazează pe un studiu anterior care a folosit metoda de andocare bazată pe structură virtuală pentru a înțelege efectele unui medicament antipsihotic și ale LSD-ului la receptorii respectivi. Acest studiu a ajutat la proiectarea cu succes a unui analgezic care poate lega selectiv un analgezic minus efectele secundare ale morfinei.
Se știe că există milioane de diverse molecule asemănătoare medicamentelor, dar ele sunt inaccesibile din cauza limitărilor cu care se confruntă construirea de biblioteci moleculare. O tehnică de andocare virtuală poate arăta false pozitive numite „momeli”, care pot fi bine fixate silico dar nu ar putea obține un rezultat similar în testele de laborator și ar putea fi inactivi din punct de vedere biologic. Pentru a depăși acest scenariu, cercetătorii s-au concentrat pe molecule care proveneau din 130 de reacții chimice bine caracterizate și înțelese prin utilizarea a 70,000 de blocuri chimice diferite. Biblioteca este foarte diversă, deoarece reprezintă 10.7 milioane de schele care nu făceau parte din nicio altă bibliotecă. Acești compuși au fost simulați pe computer și acest lucru a contribuit la creșterea bibliotecii și a limitat prezența momelilor.
Cercetătorii au efectuat experimente de andocare folosind structuri cristaline cu raze X a doi receptori, în primul rând receptorul de dopamină D4 - o proteină importantă aparținând familiei de receptori cuplați cu proteina G care desfășoară acțiuni ale dopaminei - mesager chimic al creierului. Se crede că receptorul D4 joacă un rol central în cogniție și alte funcții ale creierului, care sunt afectate în timpul unei boli mintale. În al doilea rând, au efectuat andocare pe o enzimă AmpC care este o cauză principală a rezistenței anumitor antibiotice și este dificil de blocat. Primele 549 de molecule din andocarea receptorului D4 și primele 44 din enzima AmpC au fost selectate, sintetizate și testate în laborator. Rezultatele au indicat că mai multe molecule se leagă puternic și specific de receptorul D4 (în timp ce nu de receptorii D2 și D3 care sunt strâns legați de D4). O moleculă, un liant puternic al enzimei AmpC, era necunoscută până acum. Rezultatele de andocare au indicat rezultatele testării în biotestul.
Biblioteca utilizată în studiul actual este mare și diversă și, prin urmare, rezultatele au fost robuste și clare, confirmând că andocarea virtuală cu biblioteci mari poate prezice mai bine și, astfel, poate depăși studiile multiple folosind biblioteci mai mici. Compușii utilizați în acest studiu sunt disponibili gratuit în biblioteca ZINC, care este în curs de extindere și se așteaptă să crească până la pragul de 1 miliard până în 2020. Procesul de descoperire a unei piste și apoi de proiectare a acestuia într-un medicament rămâne dificil, dar o bibliotecă mai mare. va oferi acces la compuși chimici mai noi care pot duce la descoperiri surprinzătoare. Acest studiu prezintă in Silicon modelare computațională și andocare folosind biblioteci puternice ca o abordare promițătoare pentru a descoperi noi potențiali compuși terapeutici pentru diferite boli.
***
{Puteți citi lucrarea originală de cercetare făcând clic pe linkul DOI de mai jos în lista surselor citate}
Sursa (s)
1. Lyu J și colab. 2019. Docking pentru bibliotecă ultra-mare pentru descoperirea de noi chemotipuri. Natură.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Descoperire pentru toti. J. Chem. Inf. Model.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
