LZTFL1: Identificată genă COVID-19 cu risc ridicat, comună pentru sud-asiații

Expresia LZTFL1 determină niveluri ridicate de TMPRSS2, prin inhibarea EMT (tranziție mezenchimală epitelială), un răspuns de dezvoltare implicat în vindecarea rănilor și recuperarea boală. Într-o manieră similară cu TMPRSS2, LZTFL1 reprezintă un potențial medicament țintă care poate fi utilizată pentru a dezvolta noi medicamente împotriva Covid-19. 

Covid-19 boală a provocat ravagii în rândul milioanelor de oameni din întreaga lume, ducând la milioane de decese la nivel global și aducând economiile majorității țărilor la o oprire bruscă. Studiile de investigație din ultimii 2 ani au condus la progrese semnificative în înțelegerea bolii, ducând la identificarea țintelor medicamentoase pentru a dezvolta un leac pentru Covid-19 și dezvoltarea de vaccinuri eficiente pentru a preveni răspândirea în continuare a bolii. Cu toate acestea, suntem încă plecați pentru a înțelege pe deplin boala cauzată de SARS-CoV-2 și studii suplimentare sunt imperative și în curs de desfășurare pentru a înțelege mai bine cunoștințele noastre despre COVID-19. 

Într-o lucrare de cercetare publicată ieri în Nature Genetics, cercetătorii au identificat gena LZTFL1 (factor de transcripție a fermoarului leucină, cum ar fi 1) care poate fi implicată în cauzarea unor afecțiuni severe. Covid-19 boala la persoanele de origine sud-asiatică. Acest lucru a fost posibil prin realizarea GWAS (studii de asociere la nivelul genomului) utilizând atât experimente computaționale, cât și experimente de laborator umede și a identificat o regiune a cromozomului uman 3p21.31 ca având cea mai puternică asociere și care conferă susceptibilitate la infecția cu COVID-19.¹. Variația genetică a genelor prezente în locusul 3p21.31 prezintă un risc crescut de două ori de insuficiență respiratorie din cauza COVID-19². În plus, variațiile genetice ale genelor din acest locus cromozomial sunt purtate de mai mult de 60% dintre indivizii cu ascendență din Asia de Sud (SAS), comparativ cu 15% dintre grupurile de ascendență europeană (EUR). Acesta poate fi unul dintre motivele pentru a explica susceptibilitatea ridicată la infecții și o rată mai mare a mortalității la această populație în țări precum Marea Britanie.^3,4. 

LZTFL1 este o astfel de genă asociată cu locusul 3p21.31, iar expresia sa anormal de ridicată cauzată de interacțiunea amplificatorului rs1773054 cu promotorul LZTFL1 are implicații grave în boala COVID-19, făcând indivizii foarte susceptibili și provocând boli cu severitate mare. Expresia crescută a LZTF1 inhibă EMT (tranziția mezenchimală epitelială)⁵, o cale de dezvoltare care este activată de răspunsul viral și joacă un rol important în răspunsul imun înnăscut și în recuperarea după infecție. Scăderea expresiei LZTFL1 promovează EMT⁶ determinând proliferarea celulelor epiteliale pentru a repara țesuturile deteriorate, depășind astfel boala. În contextul infecției virale cu SARS-CoV-2, EMT duce, de asemenea, la dereglarea receptorului ACE2 și a TMPRSS2 (proteaza membranară serină de tip 2) care inhibă intrarea virală în celulele epiteliale pulmonare. În schimb, inhibarea EMT cauzată de niveluri crescute de LZTFL1 duce la niveluri crescute de ACE2 și TMPRSS2, promovând astfel intrarea virală și provocând boala severă COVID-19. Sunt necesare studii suplimentare pentru a obține mai multe perspective asupra rolului și interacțiunii căii EMT cu LZTFL1 în contextul provocării bolii pulmonare. 

Am discutat recent despre importanța TMPRSS2 ca o potențială țintă a medicamentului și despre dezvoltarea MM3122, un candidat nou medicament pentru tratamentul COVID-19⁷. Expresia mai mare a LZTFL1 provoacă, de asemenea, niveluri ridicate de TMPRSS2, prin inhibarea EMT⁸. În mod similar cu TMPRSS2, LZTFL1 reprezintă, de asemenea, o țintă potențială de droguri care poate fi utilizată pentru a dezvolta noi medicamente împotriva COVID-19.  

*** 

Referinte: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identificarea LZTFL1 ca genă efectoră candidată la un locus de risc COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. şi colab. Studiu de asociere la nivel de genom a COVID-19 sever cu insuficiență respiratorie. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. și colab. Diferențele etnice în mortalitatea COVID-19 în timpul primelor două valuri ale pandemiei de coronavirus: un studiu de cohortă la nivel național pe 29 de milioane de adulți din Anglia. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW și colab. Corecție la: COVID-19 în îngrijirea intensivă: epidemiologia primului val epidemic din Anglia, Țara Galilor și Irlanda de Nord. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Bazele tranziției epitelial-mezenchimatoase. J. Clin. Investi. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. şi colab. LZTFL1 suprimă tumorigeneza pulmonară prin menținerea diferențierii celulelor epiteliale pulmonare. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Un candidat principal pentru un nou medicament antiviral pentru COVID-19. științific european. Postat la 1 noiembrie 2021. Disponibil online la http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. şi colab. Funcțiile supresoare tumorale ale factorului de transcripție a fermoarului cu leucină 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***