MM3122: Un candidat principal pentru un nou medicament antiviral împotriva COVID-19

TMPRSS2 este o țintă importantă pentru a dezvolta medicamente antivirale împotriva COVID-19. MM3122 este un candidat principal care a arătat rezultate promițătoare in vitro și pe modele animale.  

Hunt este pornită pentru descoperirea romanului antivirale medicamente împotriva COVID-19, o boală care a făcut ravagii în ultimii 2 ani și a doborât economiile mai multor țări din lume. Receptorul ACE2 și proteazele serin transmembranare de tip 2 (TMPRSS2) reprezintă ambele ținte excelente pentru descoperirea medicamentelor, deoarece ambele facilitează intrarea virusului în celulele epiteliale pulmonare.¹. Domeniul de legare la receptor (RBD) al SARS-2 virusurile se atașează de receptorul ACE2, iar proteina TMPRSS2 ajută la scindarea proteinei spike (S) a virusului, inițiind astfel intrarea virală și, de asemenea, ajută la evadarea din sistemul imunitar.². Acest articol de revizuire se va concentra asupra rolului și expresiei TMPRSS2 în populația umană și de ce se prezintă ca o țintă terapeutică atractivă pentru dezvoltarea inhibitorilor și dezvoltarea MM3122.³, un roman medicament care acționează ca un inhibitor TMPRSS2. 

TMPRSS2 aparține membrului familiei serin proteazelor și este responsabil pentru mai multe procese patologice și fiziologice care au loc în corpul uman. TMPRSS2 scindează și activează proteina Spike SARS-CoV-2 în timpul fuziunii membranei, crescând astfel intrarea virală în celulele gazdă. Studiile au legat diferențele genetice, diferențele de gen și modelele de expresie ale TMPRSS2 cu susceptibilitatea și severitatea Covid-19 boala. S-a demonstrat că activitatea TMPRSS2 a fost mai mare în populația italiană decât omologii din Asia de Est și Europa, ceea ce a dus la un grad mai mare de mortalitate și severitate a bolii COVID-19 în Italia.⁴. În plus, expresia TMPRSS2 crește odată cu vârsta, ceea ce face persoanele în vârstă mai vulnerabile la COVID-19⁵. Un alt studiu a arătat că nivelurile mai mari de testosteron sunt legate de creșterea expresiei TMPRSS2¹, făcând astfel populația masculină mai vulnerabilă la COVID-19, spre deosebire de femeile din grupa de vârstă înaintată. Expresia mai mare a TMPRSS2 a fost implicată în dezvoltarea cancerului de prostată la bărbați⁶. 

Dezvoltarea lui MM3122 sa bazat pe o bază structurală rațională medicament proiecta. Acesta aparține clasei de compuși cunoscuți sub numele de ketobenzotiazoli, care sunt distincti din punct de vedere structural și prezintă o activitate îmbunătățită față de inhibitorii cunoscuți existenți, cum ar fi Camostat și Nafamostat. MM3122 avea un IC₅₀ (concentrație inhibitorie pe jumătate maximă) de 340 pM (picomolar) împotriva proteinei TMPRSS2 exprimată recombinant și o EC₅₀ de 74 nM în inhibarea efectelor citopatice induse de virusul SARS-CoV-2 în celulele Calu-3³. Pe baza studiilor la șoareci, MM3122 prezintă o stabilitate metabolică și siguranță excelente și are un timp de înjumătățire de 8.6 ore în plasmă și 7.5 ore în țesutul pulmonar. Aceste caracteristici, împreună cu eficacitatea sa in vitro, fac din MM3122 un candidat potrivit pentru in vivo evaluare, conducând astfel la un medicament promițător pentru tratamentul COVID-19. 

***

Referinte:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Susceptibilitatea genetică a COVID-19: o revizuire sistematică a dovezilor actuale. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mecanismele de intrare în celule ale SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences May 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. O nouă clasă de inhibitori TMPRSS2 blochează puternic intrarea virală SARS-CoV-2 și MERS-CoV și protejează celulele pulmonare epiteliale umane. PNAS 26 octombrie 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Rolul variantelor genetice și expresia genelor în susceptibilitatea și severitatea COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J și colab., 2021. Diferențele de vârstă și sex în expresiile ACE2 și TMPRSS2 în celulele epiteliale orale. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation”, Scientifica, vol. . 2021, ID articol 2706789, 9 pagini, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***