2-Deoxi-D-Glucoză (2-DG): un medicament anti-COVID-19 potențial potrivit

2-Deoxi-D-Glucoza(2-DG), un analog al glucozei care inhibă glicoliza, a primit recent Autorizația de utilizare de urgență (EUA) în India pentru tratamentul pacienților cu COVID-19 moderat până la sever. Molecula a fost cercetată pe larg și utilizată în studii clinice pentru proprietățile sale împotriva cancerului de furnici. Pe lângă utilizarea sa ca agent anti-cancer, s-a demonstrat că 2-DG are și proprietăți antiinflamatorii. S-a emis ipoteza că 2-DG ar putea fi utilizat pentru a trata inflamația pulmonară severă cauzată de virusul SARS CoV-2 pe baza datelor de scanare PET privind acumularea de 18FDG (un analog radiotrasor 2-DG) în plămânii inflamați ai pacienților cu COVID-19. Recent, autoritatea de utilizare în caz de urgență a fost acordată de autoritățile de reglementare din India pe baza unui studiu de fază 2 (date indisponibile în domeniul public). Utilizarea 2-DG are implicații semnificative în ceea ce privește îmbunătățirea accesului la medicamentele anti-COVID-19 pentru mediile cu resurse limitate, mai ales având în vedere faptul că vaccinurile și medicamentele antivirale este puțin probabil să fie disponibile din cauza costurilor ridicate și a constrângerilor de aprovizionare pentru un mare parte din populația lumii foarte curând. 

Molecula de glucoză a fost selectată de natură ca principală sursă de energie pentru aproape toate celulele vii din vremuri imemoriale și conține elemente necesare creșterii și înmulțirii celulelor. Toate aceste celule vii suferă metabolismul glucozei (glicoliză), care este îmbunătățit în boli precum cancerul, infecțiile virale, morbiditățile legate de vârstă, bolile neuronale precum epilepsia și altele. Acest lucru face un caz pertinent pentru un analog al glucozei, cunoscut sub numele de 2-deoxi-D-glucoză (2-DG) pentru a fi utilizat ca o moleculă de interferență pentru a bloca metabolismul glucozei.  

2-DG a făcut runde în ultimele 6 decenii. Cercetările efectuate în anii 1958-60 au arătat că 2-DG are efect inhibitor nu numai asupra glicolizei¹ și asupra tumorilor solide și transplantabile la șoareci² dar a avut efect benefic și asupra pacienților cu cancer³. De atunci, au fost efectuate o mulțime de cercetări folosind 2-DG pentru prevenirea cancerului și a formării tumorilor^4-7, inclusiv numeroase studii clinice. Cu toate acestea, molecula 2-DG nu a văzut lumina zilei în ceea ce privește devenirea unui medicament aprobat de autoritățile de reglementare. 

2-DG nu numai că inhibă glicoliza ca analog al glucozei, dar acționează și un analog al manozei prin interferarea cu glicozilarea N-legată. Acest lucru are ca rezultat proteine ​​pliate greșit care conduc la stres ER. Acest lucru permite ca 2-DG să fie utilizat împotriva cancerelor care se dezvoltă în condiții normoxice și hipoxice⁸. În plus, s-a demonstrat că 2-DG induce autofagie și apoptoză în diferite tipuri de celule tumorale^{9, 10}. 2-DG joacă, de asemenea, un rol în inhibarea replicării virale în cazul herpesvirusului asociat sarcomului Kaposi (KSHV) prin interferarea cu replicarea genomului și prevenirea producției de virion.⁷. În ceea ce privește rolul său anti-cancer, s-a demonstrat că 2-DG inhibă angiogeneza, precum și metastaza. Interesant, 2-DG joacă un rol important în activarea sistemului imunitar. Deoarece glicozilarea joacă un rol important în recunoașterea antigenului de către sistemul imunitar și faptul că 2-DG inhibă glicozilarea N-legată, poate modula antigenitatea celulelor tumorale. S-a demonstrat că 2-DG îmbunătățește răspunsul antitumoral indus de etoposide prin creșterea recrutării de celule T citotoxice CD8 în situsurile tumorale^{11, 12}. 2-DG a redus, de asemenea, stresul oxidativ determinat de LPS și daunele capilare în plămâni, precum și reducerea citokinelor inflamatorii¹³. Au fost efectuate un număr de studii clinice folosind 2-DG ca agent anti-cancer în monoterapie și în combinație cu alte medicamente, iar doza sigură a fost redusă la 63 mg/kg. Dincolo de această doză, au fost observate reacții adverse cardiace, cum ar fi prelungirea intervalului QT. S-a observat că perfuzia intravenoasă continuă a dat rezultate mai bune în ceea ce privește eficacitatea și efectele secundare mai mici în comparație cu 2-DG administrat oral. 

Proprietatea 2-DG de a inhiba glicoliza și, ulterior, replicarea virală, așa cum sa menționat mai sus, cuplată cu faptul că celulele imune (monocite și macrofage) din plămâni devin puternic glicolitice în timpul bolii COVID-19^{14, 15}, a fost exploatat de mai multe grupuri pentru a combate replicarea SARS CoV-2 ca adjuvant cu radioterapie cu doze mici¹⁶ sau 2-DG pe cont propriu^{17, 18}. Numai 2-DG a fost utilizat în două studii clinice^{17, 18}, sponsorizat de laboratoarele Dr. Reddy și INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG a fost ales pentru studii pe baza potențialului său de inhibare in vitro față de SARS CoV-2. Unul dintre studii a fost un studiu de fază II în care o doză totală de 63 mg/kg/zi (45 mg/kg/zi dimineața și 18 mg/kg/zi seara) a fost administrată oral pentru un total de 28 de zile până la 110 subiecte¹⁷. Folosind un radiotrasor, 18FDG (fludeoxiglucoză) cu PET (tomografie cu emisie de pozitroni) a arătat acumularea de 18FDG radiomarcat în plămânii inflamați ai pacienților afectați de COVID-19. Acest lucru s-ar putea datora activității metabolice ridicate observate în plămâni din cauza infecției cu SARS CoV-2 și acumularea preferențială a 2-DG poate duce la inhibarea glicolizei, care la rândul său poate duce la inhibarea replicării virale. Acest studiu a fost finalizat în septembrie 2020. Un alt studiu de fază III a fost început în ianuarie 2021 în care o doză de 90 mg/kg/zi (45 mg/kg/zi dimineața și 45 mg/kg/zi seara) va fi administrată oral. pentru un total de 10 zile la 220 de subiecți¹⁸. Acest proces este de așteptat să fie finalizat până în septembrie 2021. 

Cu toate acestea, utilizarea 2-DG a primit autorizație de utilizare de urgență pentru utilizarea la pacienții cu COVID-19 moderat până la sever de către autoritatea de reglementare indiană. Dacă studiile clinice îndeplinesc nivelurile minime necesare de date privind siguranța și eficacitatea, atunci 2-DG ar putea fi aprobat ca medicament utilizat pentru pacienții cu COVID-19 moderat până la sever. 

Ar putea 2-DG, odată aprobat ca medicament, să devină un substitut pentru medicamentele antivirale care sunt utilizate recent pentru Covid-19? Poate sau nu, deoarece medicamentele antivirale sunt specifice virusului care este vizat cu efect minim asupra celulelor altfel sănătoase. Pe de altă parte, 2-DG poate avea un efect mic asupra celulelor sănătoase datorită modului său de acțiune. Cu toate acestea, 2-DG este mai rentabil în comparație cu medicamentele antivirale. Acest lucru are implicații semnificative în ceea ce privește îmbunătățirea accesului la medicamentele anti-COVID-19 pentru mediile cu resurse limitate, în special având în vedere faptul că vaccinuri și antivirale Este puțin probabil ca medicamentele să fie disponibile din cauza costurilor ridicate și a constrângerilor de aprovizionare pentru o mare parte a populației lumii foarte curând. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Referinte:  

1. Nirenberg MW și Hogg J F. Inhibarea glicolizei anaerobe în celulele tumorale de ascită Ehrlich de către 2-deoxi-D-glucoză. Cancer Res. 1958 iunie;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Efectele analogilor de glucoză (2-Deoxi-D-glucoză, 2-Deoxi-D-galactoză) asupra tumorilor experimentale. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J și Burk D. Anumite efecte metabolice și farmacologice la pacienții cu cancer cărora li s-au administrat perfuzii de 2-deoxi-D-glucoză. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V și Menon M. Efectele 2-deoxi-D-glucozei asupra glicolizei, cineticii proliferării și răspunsului la radiații al celulelor canceroase umane. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Inhibarea creșterii fibrosarcomului de șobolan stabilit de către antagonistul de glucoză 2-deoxi-D-glucoză. Interventie chirurgicala. 1987 august;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Efectele 2-deoxiglucozei asupra celulelor canceroase de sân umane sensibile și rezistente la medicamente: studii de toxicitate și spectroscopie de rezonanță magnetică ale metabolismului. Cancer Res. 1990 februarie 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Inhibarea mai mare a ciclului celular și citotoxicitatea induse de 2-deoxi-D-glucoză în celulele tumorale tratate în condiții hipoxice vs aerobe. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Minunile 2-deoxi-D-glucozei. Viața IUBMB. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Evaluarea 2-deoxi-D-glucozei ca agent chimioterapeutic: mecanismul morții celulare. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA și colab. Sub normoxie, 2-deoxi-D-glucoza provoacă moartea celulelor în anumite tipuri de tumori nu prin inhibarea glicolizei, ci prin interferarea cu glicozilarea N-legată. Mol. Cancer Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Combinația de inhibare a glicolizei cu chimioterapia are ca rezultat un răspuns imun antitumoral. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Caracterizarea efectului 2-Deoxi-d-Glucozei (2-DG) asupra sistemului imunitar  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxi-D-Glucoză-(2-DG) Previne inflamația acută determinată de agenți patogeni și toxicitatea asociată. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A și Azizi Z. Targeting metabolism glucose for treatment of COVID-19. însuși Transduct Ţintă Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Nivelurile crescute de glucoză favorizează infecția cu SARS-CoV-2 și răspunsul monocitelor printr-o axă dependentă de HIF-1α/glicoliză. Metabolismul celular. 32(3), NUMĂRUL 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. O abordare combinatorie a unui adjuvant polifarmacologic 2-deoxi-D-glucoza cu radioterapie cu doze mici pentru a potoli furtuna de citokine in managementul COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Clinical Trials Registry 2021. Studiu de fază II pentru a evalua siguranța și eficacitatea 2-Deoxi-D-Glucozei la pacienții cu COVID -19 (CTRI/2020/06/025664). Disponibil online la http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Clinical Trials Registry 2021. Un studiu clinic randomizat, cu două grupuri de tratament, pentru a evalua eficacitatea și siguranța medicamentului de studiu 2-Deoxy-D-Glucose cu SOC în comparație cu SOC singur în tratamentul pacienților cu COVID-19 moderat până la sever. (CTRI/2021/01/030231). Disponibil online la http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***