Molnupiravir: O pastilă orală care schimbă jocul pentru tratamentul COVID-19

molnupiravir, un analog nucleozidic al citidinei, un medicament care a demonstrat o biodisponibilitate orală excelentă și rezultate promițătoare în studiile de fază 1 și 2, s-ar putea dovedi a fi un glonț magic care acționează ca agent anti-viral împotriva SARS-CoV2 la oameni. Avantajele majore ale molnupiravirului față de medicamentele antivirale injectabile existente sunt că poate fi administrat pe cale orală și s-a dovedit că elimină virusul SARS-CoV2 în 24 de ore în studii preclinice la dihori..

Pandemia de COVID-19 se dovedește a fi înșelătoare și imprevizibilă pe tot globul. În timp ce țări precum Regatul Unit redeschid încet și relaxează blocarea, având în vedere incidența mult mai redusă, Franța de lângă ușa se confruntă cu un al treilea val, iar țări precum India se confruntă în prezent cu cea mai gravă fază a pandemiei, în ciuda tuturor pregătirilor și consolidării capacităților din trecut. un an. Deși s-au încercat mai multe intervenții terapeutice împotriva COVID-19, cum ar fi utilizarea dexametazonei și utilizarea medicamentelor antivirale precum favipravir și remdesivir pentru combaterea bolii, vânătoarea este încă pentru un tratament eficient cu 239 de compuși antivirale în curs de dezvoltare. care vizează diferite faze ale ciclului de viață viral¹. În plus, sunt testate și alte modalități pentru a preveni intrarea virală în celule prin interferarea cu legarea acestuia de celula gazdă. Acest lucru se realizează fie prin dezvoltarea proteinelor care se leagă de proteinele cu vârf virale, prevenind astfel interacțiunea acestuia cu receptor ACE 2 pe celula gazdă sau în curs de dezvoltare a receptorilor ACE 2 care se leagă de proteina spike a virusului și inhibă intrarea acestuia în gazdă.  

Mai multe alte medicamente au fost concepute pentru a viza proteinele virale care se formează odată ce virusul intră în celula gazdă, preia mașinile celulare și începe să-și producă propriile proteine ​​pentru a le folosi în continuare pentru replicarea genomului și, în cele din urmă, pentru a produce mai multe particule de virus. Dintre mai multe proteine, ținta cheie a proteinei este dependenta de ARN RNA polymerase (RdRp) care copiază ARN-ul. Oamenii de știință au folosit câțiva analogi de nucleozide și nucleotide pentru a păcăli RdRp să le încorporeze în ARN viral, care în cele din urmă blochează RdRp și oprește replicarea virală. Au fost utilizați mai mulți astfel de analogi, cum ar fi favipiravir și triazavirina, ambele concepute inițial pentru a combate virusurile gripale; ribavirina, utilizată pentru virusul sincițial respirator și hepatita C; galidesivir, pentru blocarea replicării virusurilor Ebola, Zika și febrei galbene; și remdesivir, utilizat inițial împotriva virusului Ebola. 

Deși vaccinarea oferă o oarecare speranță sub forma scăderii severității bolii la infecție, ea totuși nu previne răspândirea infecției. Oamenii se pot infecta în continuare chiar și după o imunizare eficientă, ceea ce este un motiv suficient de bun pentru a accelera căutarea agenților antivirali.¹, atât cu spectru larg, cât și specifice (exact așa cum avem arsenal de antibiotice împotriva bacteriilor). De menționat recent este medicamentul numit Molnupiravir, un analog nucleozidic al citidinei, care poate fi administrat pe cale orală și s-a demonstrat că combate infecția cu coronavirus. Denison și colegii săi au raportat că molnupiravirul a redus replicarea mai multor coronavirusuri, inclusiv SARS-CoV-2, la șoareci². S-a demonstrat că scade replicarea virală de 100,000 de ori la șoarecii proiectați pentru a avea țesut pulmonar uman.³. În cazul dihorilor, molnupiravirul nu numai că a redus simptomele, dar a condus și la zero transmiterea virusului în 24 de ore.⁴. Autorii acestui studiu susțin că este prima demonstrație a unui medicament disponibil pe cale orală care blochează rapid transmiterea SARS-CoV-2. De o importanță deosebită a fost faptul că tratamentul cu molnupiravir a prevenit transmiterea virusului la contactele directe netratate, în ciuda unei apropieri directe prelungite a sursei și a animalelor de contact. Acest bloc complet poate ajuta la prevenirea răspândirii cu succes a SARS-CoV2 virus. În alte studii preclinice pe hamsteri, molnupiravir, în combinație cu favipiravir, a arătat o potență combinată de reducere a încărcăturii virale, mai degrabă decât tratamentul cu molnupiravir și favipiravir în monoterapie.⁵.  

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, primul la om, conceput pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica molnupiravirului după administrarea orală la voluntari sănătoși, la un total de 130 de subiecți, arată că molnupiravirul a fost bine tolerat fără a fi semnificativ evenimente adverse^6,7. Pe baza acestor constatări, un studiu de fază 2 a fost efectuat pe 202 pacienți care nu erau spitalizați și a arătat o scădere mai rapidă a virusului infecțios în rândul persoanelor cu precoce. Covid-19 tratate cu molnupiravir. Aceste rezultate sunt promițătoare și dacă sunt susținute de studii suplimentare de fază 2/3⁸ care sunt în curs de desfășurare și studiile de fază 3 care au primit un permis de vedere ar putea avea implicații importante în tratamentul și prevenirea transmiterii virusului SARS-CoV-2, care continuă să se răspândească și să evolueze în majoritatea țărilor de pe glob. Dacă molnupiravirul prezintă rezultate promițătoare în studiile menționate mai sus, ar justifica o scară largă și metode de producție eficiente pentru a-l produce în cantități mari. Studii recente ale lui Jamison și colegii au descris un proces enzimatic în două etape fără cromatografie de producere a molnupiravirului din citidină, primul pas implică acilarea enzimatică urmată de transaminare pentru a obține produsul medicamentos final.⁹. Acest lucru va fi deosebit de util în timp ce extinderea produsului medicamentos pentru uz comercial pentru dezvoltarea unui proces rentabil pentru a permite disponibilitatea medicamentelor la un cost accesibil pentru țările afectate, în special pentru țările în curs de dezvoltare și subdezvoltate. 

***

Referinte  

1. Service R., 2021. Un apel la arme. Știință.  12 martie 2021: Vol. 371, numărul 6534, p. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL și colab. Un antiviral cu spectru larg biodisponibil oral inhibă SARS-CoV-2 în culturile de celule epiteliale ale căilor respiratorii umane și coronavirusurile multiple la șoareci. Știință Translațională Medicament. 29 Apr 2020: Vol. 12, numărul 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. Infecția cu SARS-CoV-2 este tratată și prevenită eficient prin EIDD-2801. Natură 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Analogul ribonucleozidic administrat terapeutic MK-4482/EIDD-2801 blochează transmiterea SARS-CoV-2 la dihori. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Tratamentul combinat cu Molnupiravir și Favipiravir are ca rezultat o potențare marcată a eficacității într-un model de infecție cu hamster SARS-CoV2 printr-o frecvență crescută a mutațiilor în genomul viral. Pretipărire. BioRxiv. Postat pe 01 martie 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Pictorul W., Holman W., et al 2021. Siguranța umană, tolerabilitatea și farmacocinetica molnupiravirului, un nou agent antiviral oral cu spectru larg cu activitate împotriva SARS-CoV-2. Agenți antimicrobieni și chimioterapie. Publicat online 19 aprilie 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, primul studiu la om, conceput pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica EIDD-2801 în urma administrării orale la voluntari sănătoși. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identificator ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Disponibil online la https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Accesat pe 20 aprilie 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Un studiu clinic de fază 2/3, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb pentru a evalua eficacitatea, siguranța și farmacocinetica MK-4482 la adulții nespitalizați cu COVID-19. Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp. Identificator ClinicalTrials.gov: NCT04575597. Disponibil online la https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Accesat pe 05 May 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Progresul către o sinteză pe scară largă a molnupiravirului (MK-4482, EIDD-2801) din Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Data publicării: 8 aprilie 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***