Efectele androgenilor asupra creierului

Androgenii, cum ar fi testosteronul, sunt în general priviți simplist ca creând agresivitate, impulsivitate și comportamente antisociale. Cu toate acestea, androgenii influențează comportamentul într-un mod complex, care include promovarea atât a comportamentelor pro- și antisociale, cu o tendință comportamentală de a crește statutul social.¹. Într-un studiu care a testat efectul acut al testosteronului asupra comportamentului, grupul cu testosteron a avut mai multe șanse să recompenseze cu generozitate ofertele percepute bune într-un test, fiind, de asemenea, mai dur în pedepsirea ofertelor percepute proaste.¹. Mai mult, necunoscut este faptul că există dovezi care sugerează că androgenii serici redusi, cum sunt observați în progresia în vârstă, sunt un factor de risc major pentru bolile neurodegenerative și că efectul variantei ε4 a genei ApoE la șoareci (care diminuează memoria și învățarea spațială) este prevenit prin administrarea de androgeni².

androgeni sunt hormoni steroizi care agonizează receptorul androgenic nuclear și provoacă transcrierea genelor care determină dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare masculine.³. Androgenii sunt formați endogen prin steroidogeneză, care este un proces în mai multe etape care transformă colesterolul în diferiți hormoni steroizi⁴. Hormonii steroizi endogeni noti cu agonism semnificativ al receptorului de androgeni sunt testosteronul și metabolitul său dihidrotestosteron.³. Alți androgeni endogeni sunt considerați agoniști slabi și sunt adesea precursori ai steroidogenezei testosteronului. Testosteronul este un substrat pentru enzima aromatază, spre deosebire de dihidrotestosteronul care este considerat un androgen „pur”, prin care este metabolizat în estrogenul puternic estradiol.⁵, așa că acest articol va încerca să diferențieze efectele androgenice asupra mamiferului creier de la semnalizarea indirectă estrogenică din metabolismul testosteronului.

Se știe că estradiolul are efecte neuroprotectoare și este investigat ca terapie pentru Alzheimerboala lui, dar s-a determinat, de asemenea, că semnalizarea androgenică a androgenilor în concentrații fiziologice (fără metabolizare la estrogeni) este și neuroprotectoare.⁶. Efectul apoptotic indus în neuronii umani cultivați este redus atunci când este co-cultivat cu testosteron și un inhibitor de aromatază și, de asemenea, atunci când este co-cultivat cu androgenul miboleron nearomatizabil⁶, sugerând că metabolismul testosteronului în estradiol nu este necesar pentru efectele sale neuroprotectoare. În plus, atunci când testosteronul este co-cultivat cu un antiandrogen (flutamidă), acesta nu mai are efecte protectoare asupra neuronilor umani.⁶ sugerând că semnalizarea androgenă poate fi neuroprotectoare.

Administrarea de doze mari (5 mg/kg echivalent cu 400 mg la un bărbat adult de 80 kg) androgeni (inclusiv propionat de testosteron și un ester nespecificat de dihidrotestosteron) la șobolan scade dopamina în hipotalamus și amigdala, fără a afecta norepinefrina și serotonina și fără efect observat. pe alta creier regiuni⁷. În plus, androgenii influențează comportamentul prin afectarea sistemului mezocorticolimbic⁸. Sistemul mezocorticolimbic este implicat în învățarea recompensă (și, prin urmare, în dependență), deci influențează comportamentul⁹.

Administrarea de testosteron în nucleul accumbens al șobolanilor determină condiționarea locației datorită asocierii locației cu recompensă (în mod comparabil, acesta este și un efect al medicamentelor care eliberează dopamină)⁸. Acest răspuns la androgeni este eliminat atunci când o dopamină D₁ și D₂ antagonistul receptorului este administrat concomitent⁸, sugerând influența testosteronului asupra semnalizării dopaminei. Puii tineri masculi li s-au administrat boabe de testosteron de culoare familiară și au avut mai multă persistență în căutarea partenerului, spre deosebire de puii tratați cu placebo, care au arătat mai multă flexibilitate în comportament⁸. Testosteronul pare să inhibe capacitatea de a schimba strategia de răspuns atunci când nu este eficient, susținut de efectul de scădere a persistenței tratamentului antiandrogeni la pui.⁸.

Șobolanii gonadectomiți au avut mai puțină perseverență în sarcinile de condiționare operantă și au prezentat un deficit de memorie de lucru în comparație cu șobolanii gonadectomiți tratați cu testosteron.⁸. În plus, reducerea semnificativă a agonismului receptorilor de androgeni, cum ar fi prin intermediul antiandrogenilor, determină reduceri ale funcționării executive, controlului cognitiv, atenției și capacității vizuale și spațiale, cu o reducere concomitentă a materiei cenușii în zonele cortexului prefrontal.⁸. Densitatea coloanei dendritice este crescută în sistemul limbic al șobolanilor tratați cu doze mari de testosteron. În cortexul prefrontal medial, dihidrotestosteronul crește formarea coloanei dendritice⁸, sugerând importanța pentru androgeni în creier.

***

Referinte:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteronul cauzează comportamente pro și antisociale Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Oct 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL și Doncarlos, L. (2008). Androgeni în sănătate și boală: o privire de ansamblu. Hormonii si comportament, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsman DJ. Fiziologia androgenilor, farmacologie, utilizare și utilizare greșită. [Actualizat 2020 octombrie 5]. În: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editori. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Disponibil de la: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenesis. Disponibil online la https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Sinteza medicamentelor cele mai vândute, 2016. Aromatază. Disponibil online la https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Neuroprotecția mediată de testosteron prin receptorul de androgeni în neuronii primari umani. J Neurochem. 2001 iunie;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Action of androgenic steroids on brain neurotransmitters in rats. Neuroendocrinologie. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Reglarea androgenilor a sistemului mezocorticolimbic și a funcției executive. Față. Endocrinol., 05 iunie 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Comisia Europeană 2019. Rezultatele cercetării CORDIS UE – Sistemul mezocorticolimbic: anatomie funcțională, plasticitate sinaptică evocată de medicamente și corelații comportamentale ale inhibiției sinaptice. Disponibil online la https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***