Efectele variate (pozitive și negative) ale nicotinei asupra creierului

Nicotina are o gamă largă de efecte neurofiziologice, nu toate sunt negative, în ciuda părerii populare despre nicotina ca o substanță simplist dăunătoare. Nicotina are diverse efecte procognitive și chiar a fost folosită în terapia transdermică pentru a îmbunătăți atenția, memoria și viteza psihomotorie în deficiențe cognitive ușoare.¹. Mai mult, agoniştii receptorilor nicotinici sunt investigaţi pentru tratamentul schizofreniei şi Boala Alzheimer² care arată că efectele moleculei sunt complexe, nu alb-negru așa cum este descris în mass-media.

Nicotină este un central sistem nervos stimulent³ cu efecte pozitive și negative asupra creier (judecarea pozitivă și negativă definită de efectele asupra comportament care sunt considerate din punct de vedere social ca fiind productive pentru bunăstarea indivizilor, cu efecte pozitive subiective reprezentând o bunăstare sporită a indivizilor în societate). Nicotina afectează semnalizarea diverșilor neurotransmițători din creier⁴, acționând în primul rând prin receptorii nicotinici ai neurotransmițătorului acetilcolină⁵ iar caracteristicile sale de dependență provin din stimularea eliberării de dopamină în nucleul accumbens⁶ în partea creierului cunoscută sub numele de procreierul bazal care creează experiența subiectivă a plăcerii (recompensă) permițând crearea unui comportament de dependență⁷ precum fumatul în lanț.

Nicotina este un agonist al receptorilor nicotinici de acetilcolină (nACh) care sunt ionotropi (agonismul induce deschiderea anumitor canale ionice)⁸. Acest articol va exclude receptorii găsiți la joncțiunile neuromusculare. Acetilcolina agonizează ambele tipuri de receptori de acetilcolină: receptorii nicotinici și muscarinici care sunt metabotropi (agonismul induce o serie de etape metabolice)⁹. Puterea și eficacitatea agenților farmacologici asupra receptorilor sunt multifactoriale, incluzând afinitatea de legare, capacitatea de a provoca efect agonist (cum ar fi inducerea transcripției genelor), efectul asupra receptorului (unii agoniști pot provoca reglarea în jos a receptorului), disocierea de receptor etc.¹⁰. În cazul nicotinei, este considerată în general cel puțin un agonist moderat puternic al receptorului nACh¹¹, deoarece în ciuda diferențelor masive de structură chimică în nicotină și acetilcolină, ambele molecule conțin o regiune cu un cation de azot (azot încărcat pozitiv) și o altă regiune acceptoare de legături de hidrogen¹².

Receptorul nACh este format din 5 subunități polipeptidice, iar mutațiile în subunitățile lanțului polipeptidic care provoacă agonism limitat al receptorilor nACh pot provoca diferite patologii neurologice, cum ar fi epilepsia, retardul mental și deficitele cognitive.¹³. În boala Alzheimer, receptorii nACh sunt reglați în jos¹⁴, actual fumători sunt asociate cu un risc redus cu 60% de boala Parkinson¹⁵, medicamentele care cresc agonismul nACh din creier sunt folosite pentru a trata boala Alzheimer¹⁶ (Agoniştii nACh sunt în prezent dezvoltaţi pentru a trata boala Alzheimer¹⁷) și faptul că nicotina este un amplificator al funcției cognitive în doze mici până la moderate¹⁸ subliniază importanța agonismului receptorului nACh pentru funcția cognitivă optimă.

Principalele probleme de sănătate legate de fumat sunt cancerul și bolile de inimă¹⁹. Cu toate acestea, riscurile fumatului nu trebuie să fie aceleași cu riscurile ingerării nicotinei fără tutun, cum ar fi prin vaporizarea lichidului de nicotină sau prin mestecarea gumei de nicotină. Toxicitatea cardiovasculară a consumului de nicotină este semnificativ mai mică decât cea a fumatului²⁰. Utilizarea de nicotină pe termen scurt și mai lung tinde să nu accelereze depunerea plăcii arteriale²⁰ dar poate fi totuși un risc din cauza efectelor vasoconstrictoare ale nicotinei²⁰. În plus, a fost testată genotoxicitatea (prin urmare cancerigenitatea) nicotinei. Anumite teste care evaluează genotoxicitatea nicotinei arată potențial cancerigen prin aberații cromozomiale și schimbul de cromatide surori la concentrații de nicotină de numai 2 până la 3 ori mai mari decât concentrațiile de nicotină din serul fumătorului²¹. Cu toate acestea, un studiu al efectelor nicotinei asupra limfocitelor umane nu a arătat niciun efect²¹ dar acest lucru poate fi anormal având în vedere scăderea daunelor ADN cauzate de nicotină atunci când este co-incubată cu un antagonist al receptorului nACh²¹ sugerând că cauzarea stresului oxidativ de către nicotină poate fi dependentă de activarea receptorului nACh însuși²¹.

Utilizarea prelungită a nicotinei poate provoca desensibilizarea receptorilor nACh²² deoarece acetilcolina endogenă poate fi metabolizată de enzima acetilcolinesterază, în timp ce nicotina nu poate, ceea ce duce la legarea prelungită a receptorilor²². La șoarecii expuși la vapori care conțin nicotină timp de 6 luni, conținutul de dopamină din cortexul frontal (FC) a fost semnificativ crescut, în timp ce conținutul de dopamină din striat (STR) a fost semnificativ scăzut.²³. Nu a existat niciun efect semnificativ asupra concentrațiilor serotoninei²³. Glutamatul (un neurotransmițător excitator) a fost moderat crescut atât în ​​FC, cât și în STR și GABA (un neurotransmițător inhibitor a fost moderat scăzut în ambele²³. Deoarece GABA inhibă eliberarea de dopamină, în timp ce glutamatul o îmbunătățește²³, activarea dopaminergică semnificativă a căii mezolimbice²⁴ (asociat cu recompensă și comportament²⁵) și efectul de eliberare al nicotinei asupra opioidelor endogene²⁶ poate explica dependența ridicată a nicotinei și dezvoltarea comportamentelor de dependență. În cele din urmă, creșterea activării receptorilor de dopamină și nACh poate explica îmbunătățirile de la nicotină în răspunsul motor în testele de atenție concentrată și susținută și memoria de recunoaștere.²⁷.

***

Referinte:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Tratamentul cu nicotină al deficienței cognitive ușoare. Un studiu clinic pilot dublu-orb de 6 luni. Neurologie. 2012 ian 10; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. și Gould TJ., 2002. Receptorii neuronali nicotinici de acetilcolină: Implicarea în boala Alzheimer și schizofrenia. Evaluări de neuroștiință comportamentală și cognitivă. Volumul: 1 număr: 1, pagină(e): 5-20 Număr publicat: 1 martie 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (SUA), National Center for Biotechnology Information; 2004-. Rezumatul compusului PubChem pentru CID 89594, Nicotina; [citat 2021 mai 8]. Disponibil de la: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Aspecte biologice ale legăturii dintre fumat și depresie. Harv Rev Psihiatrie. 2000 septembrie;8(3):99-110. PMID: 10973935. Disponibil online la https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmacologia nicotinei: dependență, boală indusă de fumat și terapie. Revizuirea anuală a farmacologiei și toxicologiei, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Nicotina sistemică stimulează eliberarea de dopamină în nucleul accumbens: reevaluarea rolului receptorilor N-metil-D-aspartat în zona tegmentală ventrală. J Pharmacol Exp Ther. 2000 august;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D. (2004). Dopamină și dependența de droguri: conexiunea coajă a nucleului accumbens. Neuropharmacology, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M. și Rogers, SW (2009). Receptorii nicotinici de acetilcolină la mamifere: de la structură la funcție. Recenzii fiziologice, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang și Neumann, 1980. Receptor de acetilcolină. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Disponibil online la https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Accesat pe 07 mai 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity, Jurnalul Internațional de Neuropsihopharmacologie, Volumul 21, numărul 10, octombrie 2018, paginile 962-977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Floare, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Structura și funcția receptorilor neuronali de acetilcolină nicotinic și răspunsul la nicotină. Revizuirea internațională a neurobiologiei, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Mutații nicotinice ale receptorului de acetilcolină. În: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., editori. Mecanismele de bază ale epilepsiilor ale lui Jasper [Internet]. editia a 4-a. Bethesda (MD): Centrul Național pentru Informații Biotehnologice (SUA); 2012. Disponibil de la: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ și Zhao, X. (2003). Mecanismul unic de acțiune al medicamentelor pentru Alzheimer asupra receptorilor de acetilcolină nicotinici din creier și a receptorilor NMDA. Științele vieții, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Fumatul de tutun și riscul bolii Parkinson. O urmărire de 65 de ani a 30,000 de medici britanici bărbați. Neurologie. Vol. 94 nr. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR și Ribeiro, FM (2016). Boala Alzheimer: vizarea sistemului colinergic. Neurofarmacologie actuală, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Dezvoltarea agoniştilor nicotinici pentru tratamentul bolii Alzheimer. În: Giacobini E., Becker RE (eds) Alzheimer Disease. Progrese în terapia bolii Alzheimer. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G. și Sofuoglu, M. (2018). Efectele cognitive ale nicotinei: progrese recente. Neurofarmacologie actuală, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Efectele fumatului de țigară asupra sănătății. Disponibil online la https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Accesat pe 07 mai 2021.  

20. Benowitz, NL și Burbank, AD (2016). Toxicitatea cardiovasculară a nicotinei: Implicații pentru utilizarea țigărilor electronice. Tendințe în medicina cardiovasculară, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T. și Grimsrud, TK (2015). Nicotina: carcinogenitate și efecte asupra răspunsului la tratamentul cancerului - o revizuire. Frontiere în oncologie, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Structura și funcția receptorilor neuronali de acetilcolină nicotinic și răspunsul la nicotină. Revizuirea internațională a neurobiologiei, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al 2019. Efectele inhalării cronice a vaporilor de țigară electronică care conțin nicotină asupra neurotransmițătorilor din cortexul frontal și striatul șoarecilor C57BL/6. Față. Pharmacol., 12 august 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Activarea dopaminei mezolimbice – cheia întăririi nicotinei? Simpozionul Fundației Ciba, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Calea mezolimbică. Disponibil online la https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Accesat pe 07 mai 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. și Neff N., 2011. Nicotina și opioide endogene: dovezi neurochimice și farmacologice. Neurofarmacologie. Volumul 60, numerele 7–8, iunie 2011, paginile 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Efectul nicotinei asupra activării creierului în timpul îndeplinirii unei sarcini de memorie de lucru. Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***