Mai multe studii indică faptul că activarea inflamazomului NLRP3 este responsabilă pentru sindromul de detresă respiratorie acută și/sau leziunea pulmonară acută (ARDS/ALI) observată la pacienții cu COVID-19 grav bolnavi, care adesea duc la deces din cauza insuficienței multiple de organe. Acest lucru sugerează că NLRP3 poate juca un rol foarte important în cursul clinic. Prin urmare, există o nevoie urgentă de a testa această ipoteză pentru a explora NLRP3 ca o posibilă țintă de droguri pentru combaterea COVID-19.
Boala COVID-19 a făcut ravagii în întreaga lume, afectând milioane de vieți și perturbând întreaga economie mondială. Cercetătorii din mai multe țări lucrează împotriva timpului pentru a găsi un remediu pentru combaterea COVID-19, astfel încât oamenii să poată fi vindecați rapid și să poată reveni la normalitate. Principalele strategii exploatate în prezent includ dezvoltarea de noi medicamente și reutilizarea medicamentelor existente1,2 care se bazează pe țintele medicamentoase identificate prin studierea interacțiunilor gazdei virale, țintirea proteinelor virale pentru a opri multiplicarea virală și dezvoltarea vaccinului. Înțelegeți mai detaliat patologia bolii COVID-19 prin înțelegerea mecanismului său de acțiune, poate duce la identificarea de noi ținte de medicamente care pot fi utilizate pentru a dezvolta noi și reutilizarea existente. medicamente împotriva acestor ținte.
În timp ce majoritatea (~80%) dintre pacienții cu boala COVID-19 dezvoltă febră ușoară, tuse, suferă de dureri musculare și se recuperează într-un interval de 14-38 de zile, majoritatea strict pacienții bolnavi și cei care nu se recuperează dezvoltă sindromul de detresă respiratorie acută și/sau leziunea pulmonară acută (ARDS/ALI), ducând la insuficiență multiplă de organe care duce la deces3. Furtuna de citokine a fost implicată în dezvoltarea ARDS/ALI4. Această furtună de citokine este posibil declanșată de activarea inflamazomului NLRP3 (un complex proteic multimeric care inițiază răspunsuri inflamatorii la activarea de către diverși stimuli).5) de proteinele SARS-CoV-26-9 care implică NLRP3 ca o componentă fiziopatologică majoră în dezvoltarea SDRA/ALI10-14, care duce la insuficiență respiratorie la pacienți.
NLRP3 joacă un rol important în sistemul imunitar înnăscut. Într-o stare fiziologică normală, NLRP3 există într-o stare inactivă legată de proteine specifice din citoplasmă. La activarea de către stimuli, declanșează răspunsuri inflamatorii care în cele din urmă provoacă moartea celulelor infectate care sunt eliminate din sistem, iar NLRP3 revine la starea sa inactivă. Inflamazomul NLRP3 contribuie, de asemenea, la activarea trombocitelor, agregarea și formarea trombilor in vitro15. Cu toate acestea, într-o stare fiziopatologică, cum ar fi infecția cu COVID-19, are loc activarea dereglată a NLRP3, provocând o furtună de citokine. Eliberarea de citokine proinflamatorii determină infiltrarea alveolelor în plămâni, ducând la inflamație pulmonară fulminantă și insuficiență respiratorie ulterioară, dar poate provoca și tromboză prin ruperea plăcilor din vase din cauza inflamației. Inflamația mușchiului inimii a fost la o parte substanțială a pacienților spitalizați cu COVID-1916.
În plus, s-a demonstrat că inflamazomul NLRP3, la stimularea specifică, participă la patogenia infertilității masculine prin inducerea citokinelor inflamatorii în celulele Sertoli.17.
Prin urmare, având în vedere rolurile menționate mai sus, inflamazomul NLRP3 pare să joace un rol foarte important în evoluția clinică a pacienților cu COVID-19 grav bolnavi. Prin urmare, există o nevoie urgentă de a testa această ipoteză pentru a explora inflamazomul NLRP3 ca țintă de droguri pentru combaterea COVID-19. Această ipoteză este pusă la încercare de oamenii de știință greci care au planificat un studiu clinic randomizat numit GRECCO-19 pentru a investiga efectele inhibitoare ale colchicinei asupra inflamazomului NLRP3.18.
În plus, studiile privind rolurile inflamazomului NLRP3 vor oferi, de asemenea, informații suplimentare despre patologia și progresia bolii COVID-19. Acest lucru îi va ajuta pe clinicieni să gestioneze mai bine pacienții, în special pe cei cu comorbidități, cum ar fi bolile cardiovasculare și pacienții vârstnici. La pacienții vârstnici, defectele legate de vârstă în celulele T și B determină o expresie crescută a citokinelor, ceea ce duce la răspunsuri proinflamatorii mai prelungite, ceea ce poate duce la un rezultat clinic slab.16.
***
Referinte:
1. Soni R., 2020. O abordare nouă a „reutilizarii” medicamentelor existente pentru COVID-19. științific european. Postat pe 07 mai 2020. Disponibil online la https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Accesat pe 08 mai 2020.
2. Soni R., 2020. Vaccins for COVID-19: Race Against Time. științific european. Postat pe 14 aprilie 2020. Disponibil online la https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Accesat pe 07 mai 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. O actualizare privind caracteristicile epidemiologice ale pneumoniei cu coronavirus nou (COVID-19). Jurnalul Chinez de Epidemiologie, 2020,41: Prepublicare online. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Furtuna de citokine și patogeneza bolii sepsis. Seminarii de imunopatologie. 2017 iulie;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Progrese recente în mecanismele de activare a inflamazomului NLRP3 și inhibitorii săi. Cell Death and Disease 10, numărul articolului: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Proteina coronavirus E a sindromului respirator acut sever transportă ioni de calciu și activează inflamazomul NLRP3. Virologie, 485 (2015), pp. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b declanșează căi de stres intracelular și activează inflamazomii NLRP3. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Proteina ORF3a cu coronavirus a sindromului respirator acut sever activează inflamazomul NLRP3 prin promovarea ubiquitinării ASC dependentă de TRAF3. FASEB J, 33 (8) (2019), p. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Sindromul respirator acut sever Coronavirus Viroporin 3a activează inflamazomul NLRP3. Frontier Microbiology, 10 (ian) (2019), p. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Rol critic pentru inflamazomul NLRP3 în timpul leziunii pulmonare acute. J Immunol, 192 (12) (2014), pp. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Reglarea inflamazomului NLRP3 și a piroptozei macrofagelor prin calea de semnalizare p38 MAPK într-un model de șoarece de leziune pulmonară acută. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), p. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Inflamazomul NLRP3 este necesar pentru dezvoltarea hipoxemiei în leziunea pulmonară acută LPS/ventilație mecanică. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), pp. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Citokinele reglate de inflamazomi sunt mediatori critici ai leziunii pulmonare acute. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), pp. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Academia Bulgară de Științe 2020. Știri – Noi dovezi clinice confirmă ipoteza oamenilor de știință de la BAS pentru rolul inflamazomului NLRP3 în patogenia complicațiilor în COVID-19. Postat pe 29 aprilie 2020. Disponibil online la http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Accesat pe 06 mai 2020.
15. Qiao J, Wu X, și colab. 2018. NLRP3 Reglează Integrina trombocitar ΑIIbβ3 în exterior- Semnalizarea, hemostaza și tromboza arterială. Haematologica septembrie 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Cursul clinic și factorii de risc pentru mortalitatea pacienților adulți internați cu COVID-19 în Wuhan, China: un studiu de cohortă retrospectiv. Lancet (martie 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Celulele Sertoli au un inflamazom NALP3 funcțional care poate modula autofagia și producția de citokine. Nature Scientific Reports volumul 6, Număr articol: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Studiul grec privind efectele colchicinei în prevenirea complicațiilor COVID-19 (studiul GRECCO-19): justificare și proiectare a studiului. Identificator ClinicalTrials.gov: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (în presă). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
