ARNm cu autoamplificare (saRNA): platforma ARN de generație următoare pentru vaccinuri 

Spre deosebire de ARNm convențional vaccinuri care codifică numai pentru antigenele țintă, ARNm-urile cu autoamplificare (saRNAs) codifică și proteinele nestructurale și promotorul, ceea ce face saRNA repliconi capabili să se transcrie in vivo în celulele gazdă. Rezultatele timpurii indică faptul că eficacitatea lor, atunci când sunt administrate în doze mai mici, este la egalitate cu cea a dozelor obișnuite de convențional. ARNm. Datorită cerințelor de doză scăzută, mai puține efecte secundare și durată mai lungă de acțiune, saRNA apare ca o platformă ARN mai bună pentru vaccinuri (inclusiv pentru v.2.0 a vaccinurilor cu ARNm COVID) și terapii mai noi. Niciun vaccin sau medicament pe bază de saRNA nu este încă aprobat pentru uz uman. Cu toate acestea, progresele semnificative în acest domeniu au potențialul de a introduce o renaștere în prevenirea și tratamentul infecțiilor și tulburărilor degenerative.  

Inutil să spun că omenirea este fragilă înaintea unor pandemii precum COVID. Cu toții am experimentat-o ​​și am fost afectați de ea într-un fel sau altul; milioane de oameni nu puteau trăi să vadă în dimineața următoare. Având în vedere că și China a avut un program masiv de imunizare împotriva COVID-19, cele mai recente rapoarte din mass-media despre explozii de cazuri și mortalitate în și în jurul Beijingului sunt îngrijorătoare. Nevoia de pregătire și căutarea necruțătoare a mai eficient vaccinuri iar terapeutica nu poate fi subliniată.  

Situația extraordinară prezentată de pandemia de COVID-19 a oferit o oportunitate pentru cei promițători ARN tehnologie să depășească vârsta. Studiile clinice ar putea fi finalizate într-un ritm record și ARNm bazat pe COVID vaccinuri, BNT162b2 (fabricat de Pfizer/BioNTech) și ARNm-1273 (de la Moderna) a primit EUA de la autoritățile de reglementare și, în timp util, a jucat un rol important în asigurarea protecției împotriva pandemiei oamenilor, în special din Europa și America de Nord¹. Aceste ARNm vaccinuri se bazează pe platforme de ARN sintetic. Acest lucru permite o producție industrială rapidă, scalabilă și fără celule. Dar acestea nu sunt lipsite de limitări, cum ar fi costul ridicat, lanțul de aprovizionare la rece, titrurile de anticorpi în scădere, pentru a numi câteva.  

ARNm vaccinuri utilizat în prezent (uneori denumit convențional sau generația întâi ARNm vaccinuri) se bazează pe codificarea antigenului viral în ARN sintetic. Un sistem de livrare non-viral transportă transcriptul în citoplasma celulei gazdă unde este exprimat antigenul viral. Antigenul exprimat induce apoi răspunsul imun și oferă imunitate activă. Deoarece ARN-ul se degradează cu ușurință și acest ARNm din vaccin nu se poate auto-transcrie, o cantitate apreciabilă de transcripte ARN virale sintetice (ARNm) trebuie administrată în vaccin pentru a declanșa răspunsul imun dorit. Dar ce se întâmplă dacă transcriptul ARN sintetic este încorporat și cu proteine ​​nestructurale și gene promotoare, în plus față de antigenul viral dorit? Asa un ARN transcriptul va avea capacitatea de a se transcrie sau de a se autoamplifica atunci când este transportat în celula gazdă, deși va fi mai lung și mai greu și transportul său către celulele gazdă poate fi mai complex.  

Spre deosebire de cele convenționale (sau neamplificatoare) ARNm care are coduri doar pentru antigenul viral vizat, cel autoamplificator ARNm (saARN), are capacitatea de a se transcrie singur atunci când in vivo în celulele gazdă în virtutea prezenței codurilor necesare pentru proteinele nestructurale și a unui promotor. Candidații de vaccin ARNm bazați pe ARNm cu autoamplificare sunt denumiți generația a doua sau următoarea ARNm vaccinuri. Acestea oferă oportunități mai bune în ceea ce privește cerințele de dozaj mai mici, efecte secundare relativ mai puține și durată mai lungă de acțiune/efecte ^(2-5). Ambele versiuni ale platformei ARN sunt cunoscute comunității științifice de ceva timp. Ca răspuns la pandemie, cercetătorii au optat pentru versiunea nereplicativă a platformei ARNm pentru dezvoltarea vaccinului, având în vedere simplitatea și exigențele situației pandemice și pentru a câștiga experiență cu versiunea non-amplificatoare mai întâi, așa cum se justifică prudența. Acum, avem două ARNm aprobate vaccinuri împotriva COVID-19 și mai mulți candidați pentru vaccin și terapie în curs de dezvoltare, cum ar fi Vaccin HIV si tratarea Boala Charcot-Marie-Tooth.  

Candidați la vaccinul saRNA împotriva COVID-19  

Interesul pentru vaccinul saRNA nu este foarte nou. La câteva luni de la începutul pandemiei, la jumătatea anului 2020, McKay et al. a prezentat un vaccin candidat pe bază de saRNA care a arătat titruri mari de anticorpi în serul de șoarece și o bună neutralizare a virusului⁶. Studiul clinic de fază 1 al VLPCOV-01 (un autoamplificator ARN candidat la vaccin) pe 92 de adulți sănătoși ale căror rezultate au fost publicate în preprint luna trecută au concluzionat că administrarea în doze mici a acestui saRNA răspunsul imun indus de candidat de vaccin pe bază de vaccin comparabil cu vaccinul ARNm convențional BNT162b2 și recomandă dezvoltarea lui în continuare ca vaccin de rapel⁷. Într-un alt studiu publicat recent, realizat ca parte a studiului clinic COVAC1 pentru a dezvolta o strategie de administrare a dozei de rapel, a fost găsit un răspuns imun superior la persoanele care au avut anterior COVID-19 și au primit un nou auto-amplificare. ARN (saRNA) Vaccin COVID-19 plus un vaccin autorizat în Regatul Unit⁸. Un studiu preclinic al candidatului nou vaccin oral bazat pe autoamplificare ARN pe modelul de șoarece a determinat titru ridicat de anticorpi⁹.  

Candidat saRNA vaccin împotriva gripei  

Gripă vaccinuri utilizate în prezent se bazează pe viruși inactivați sau recombinanți sintetici (genă HA sintetică combinată cu un baculovirus)¹⁰. Un autoamplificator ARNmCandidatul de vaccin pe bază de vaccin poate induce imunitate împotriva antigenelor virale multiple. Studiul preclinic al vaccinului bicistronic sa-mRNA A/H5N1 împotriva gripei pe șoareci și dihori a provocat anticorpi puternici și răspunsul celulelor T care justifică evaluarea pe oameni în studiile clinice¹¹.  

Vaccinurile împotriva COVID-19 au primit o atenție concentrată din motive evidente. Au fost realizate unele lucrări preclinice pentru aplicarea platformelor ARN pentru alte infecții și tulburări neinfecțioase, cum ar fi cancerele, boala Alzheimer și tulburările ereditare; cu toate acestea, niciun vaccin sau medicament pe bază de saRNA nu este încă aprobat pentru uz uman. Mai multe cercetări trebuie efectuate cu privire la utilizarea vaccinurilor pe bază de saRNA pentru a înțelege în mod cuprinzător siguranța și eficacitatea acestora pentru utilizarea pe subiecți umani.

***

Referinte:  

1. Prasad U., 2020. Vaccinul ARNm COVID-19: o piatră de hotar în știință și un schimbător de joc în medicină. științific european. Publicat 29 decembrie 2020. Disponibil online la http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vaccinuri ARN auto-amplificatoare pentru bolile infecțioase. Gene Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM et al 2022. Vaccinuri ARNm cu autoamplificare: Mod de acțiune, proiectare, dezvoltare și optimizare. Descoperirea drogurilor astăzi. Volumul 27, numărul 11, noiembrie 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021. O actualizare privind dezvoltarea vaccinului ARNm cu autoamplificare. Vaccins 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Următoarea generație de vaccinuri ARN: ARN autoamplificator. Biochem (Londra) 13 august 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK și colab. Candidatul de vaccin cu nanoparticule lipidice ARN cu autoamplificare SARS-CoV-2 induce titruri mari de anticorpi neutralizanți la șoareci. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Siguranța și imunogenitatea vaccinului ARN cu autoamplificare SARS-CoV-2 care exprimă RBD ancorat: un studiu de fază 1 randomizat, orb la observator. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Postat pe 22 noiembrie 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, şi colab. (2022) Răspunsuri imune îmbunătățite în urma vaccinării heterologe cu vaccinuri autoamplificatoare cu ARN și ARNm COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Publicat: 4 octombrie 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Evaluarea vaccinurilor orale noi bazate pe nanparticule de lipide ARN autoamplificate (saRNA LNP), saRNA transfectat Lactobacillus plantarum LNP și saRNA transfected Lactobacillus plantarum pentru a neutraliza SARS-CoV -2 variante alfa si delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Publicat: 29 octombrie 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Cum se fabrică vaccinurile antigripală. Disponibil online la https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm accesat pe 18 decembrie 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Vaccinurile gripale bicistronice cu ARNm cu autoamplificare cresc răspunsurile imune reactive încrucișate la șoareci și previn infecția la dihori. Metode de terapie moleculară și dezvoltare clinică. Volumul 27, 8 decembrie 2022, paginile 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***