Descoperirea unei noi proteine ​​umane care funcționează ca ARN ligază: primul raport al unei astfel de proteine ​​la eucariotele superioare 

ARN ligazele joacă un rol important în repararea ARN, menținând astfel integritatea ARN. Orice defecțiune în repararea ARN în oameni pare să fie asociat cu boli precum neurodegenerarea și cancerul. Descoperirea unui roman uman proteină (C12orf29 pe cromozomul 12) ca ARN ligază, prin urmare, are relevanță în dezvoltarea de noi tratamente pentru astfel de boli. Cercetătorii au propus să denumească acest lucru proteină ca ARN ligaza Homo sapiens (HsRnl).  

Ligaza este o enzimă care catalizează unirea sau legarea a două molecule de acid nucleic, de obicei prin hidroliză. De exemplu, ADN ligaza facilitează unirea ADN-ul catenele prin catalizarea formării legăturii fosfodiester, jucând astfel un rol cheie în menținerea integrității genomului în timpul procesului de replicare, recombinare și reparare a ADN-ului pe toată durata de viață a organismului. În mod similar, ARN ligaza catalizează formarea de legături fosfodiester între grupările 3′-OH și 5′-P ale ARN molecule. Prin urmare, joacă un rol cheie în ARN repararea și menținerea fitnessului celular.  

descoperire de C12orf29 s-a întâmplat în timpul identificării AMPilat (Adenozină monofosforilata) proteine prin abordarea proteomică chimică¹. AMPilarea implică atașarea covalentă a AMP la proteină lanțuri laterale prin legături fosfodiesterice în care ATP acționează ca un co-substrat. The proteină are o dimensiune de 37 kDa și este format din 325 de aminoacizi. În mod surprinzător, este foarte conservat în superior eucariotelor dar absent în inferior eucariotelor precum drojdia. Analiza funcțională a arătat că poseda 5'-3' ARN activitatea ligazei. Analiza mutațională a arătat că modificări ale anumitor reziduuri referitoare la mutațiile D59N, R77L, E123D și K263N au fost găsite la pacienții care sufereau de carcinom esofagian cu celule scuamoase, glioblastom, leucemie limfocitară cronică și, respectiv, cistadenocarcinom seros ovarian. Toate cele 3 mutații de mai sus, cu excepția E123D, duc la afectare ARN ligare. 

Knock out din C12orf29 în HEK293 (uman rinichi embrionari) duce la vulnerabilitatea celulelor față de speciile reactive de oxigen, sugerând că acest lucru proteină joacă un rol important în repararea deteriorate ARN cauzate de generarea de specii reactive de oxigen¹. Identificarea acestui roman proteină, numit HsRnl (Sapiens Homo ARN ligaza), are mai multe implicații în dezvoltarea de noi terapii ca afectare a ARN repara in oameni este asociată cu apariţia mai multor boli precum neurodegenerarea şi cancelr^{2, 3}. 

*** 

Referinte: 

1. Yuan Y., et al 2022. A uman ARN ligaza care operează prin auto- și ARN-AMPilare. bioRxiv preprint. Postat pe 19 august 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Burroughs AM și Aravind L. Daunele ARN în conflictele biologice și diversitatea răspunsului ARN sisteme de reparatii. Acizi nucleici Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL și Zahner, HS Cum se descurcă celulele? ARN prejudiciul și consecințele acesteia? J. Biol. Chim. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513  

***