Uman Genomului Proiectul a arătat că ~1-2% din genomului produce proteine funcționale în timp ce rolul celor 98-99% rămase rămâne enigmatic. Cercetătorii au încercat să descopere misterele care îl înconjoară și acest articol aruncă lumină asupra înțelegerii noastre cu privire la rolul și implicațiile sale pentru uman sănătate și boli.
Din momentul în care Uman Genomului Proiectul (HGP) a fost finalizat în aprilie 20031, s-a crezut că cunoscând întreaga secvență a uman genom care constă din 3 miliarde de perechi de baze sau „pereche de litere”, genomului va fi o carte deschisă cu ajutorul căreia cercetătorii ar fi capabili să identifice exact modul în care un organism complex ca a uman fiind lucrări care, în cele din urmă, vor duce la găsirea predispozițiilor noastre la diferite tipuri de boli, ne vor îmbunătăți înțelegerea de ce apare boala și, de asemenea, să găsim un remediu pentru acestea. Cu toate acestea, situația a devenit foarte perplexă când oamenii de știință au reușit să descifreze doar o parte din ea (doar ~1-2%), ceea ce face proteine funcționale care decid existența noastră fenotipică. Rolul a 1-2% din ADN de a produce proteine funcționale urmează dogma centrală a biologiei moleculare care afirmă că ADN-ul este mai întâi copiat pentru a produce ARN, în special ARNm printr-un proces numit transcripție urmat de producerea de proteine de către ARNm prin traducere. În limbajul biologului molecular, acest lucru 1-2% din uman genomului codifică proteinele funcționale. Restul de 98-99% este denumit „ADN nedorit” sau „întunecat”. importanţă" care nu produce niciuna dintre proteinele funcționale menționate mai sus și este transportată ca "bagaj" de fiecare dată când a uman ființa se naște. Pentru a înțelege rolul celorlalți 98-99% din genomului, proiectul ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements).2 a fost lansat în septembrie 2003 de către National Uman Genomului Institutul de Cercetare (NHGRI).
Descoperirile proiectului ENCODE au dezvăluit că majoritatea întunericului importanţă"Constă din secvențe ADN necodificatoare care funcționează ca elemente de reglementare esențiale prin activarea și dezactivarea genelor în diferite tipuri de celule și în momente diferite de timp. Acțiunile spațiale și temporale ale acestor secvențe de reglare nu sunt încă complet clare, deoarece unele dintre acestea (elementele de reglare) sunt situate foarte departe de gena asupra căreia acționează, în timp ce în alte cazuri pot fi apropiate.
Compoziția unora dintre regiunile de uman genomului era cunoscut chiar înainte de lansarea Uman Genomului Proiect în acel ~8% din uman genomului este derivat din viral genomilor încorporat în ADN-ul nostru ca uman retrovirusuri endogene (HERV)3. Aceste HERV au fost implicate în asigurarea imunității înnăscute la oameni acţionând ca elemente reglatoare pentru genele care controlează funcţia imună. Semnificația funcțională a acestor 8% a fost coroborată de concluziile proiectului ENCODE, care sugerează că majoritatea celor „întunecate”. importanţă funcţionează ca elemente de reglementare.
În plus față de constatările proiectului ENCODE, o mare cantitate de date de cercetare este disponibilă din ultimele două decenii, sugerând un rol plauzibil de reglementare și dezvoltare pentru „întuneric”. importanţă'. Folosind Genomului-studii de asociere largă (GWAS), s-a identificat că majoritatea regiunilor necodante ale ADN-ului sunt asociate cu boli și trăsături comune4 și variațiile din aceste regiuni funcționează pentru a regla debutul și severitatea unui număr mare de boli complexe, cum ar fi cancerul, bolile de inimă, tulburările cerebrale, obezitatea, printre multe altele.5,6. Studiile GWAS au dezvăluit, de asemenea, că majoritatea acestor secvențe de ADN necodificatoare din genom sunt transcrise (convertite în ARN din ADN, dar nu sunt traduse) în ARN necodificatori, iar perturbarea reglării lor duce la efecte diferențiale cauzatoare de boli.7. Acest lucru sugerează capacitatea ARN-urilor necodificatoare de a juca un rol de reglementare în dezvoltarea bolii8.
Mai mult, o parte din materia întunecată rămâne ca ADN necodificator și funcționează într-o manieră de reglementare ca amplificatori. După cum sugerează cuvântul, acești amplificatori funcționează prin îmbunătățirea (creșterea) expresiei anumitor proteine în celulă. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu recent în care efectele de amplificare ale unei regiuni necodante a ADN-ului fac pacienții susceptibili la boli autoimune și alergice complexe, cum ar fi boala inflamatorie intestinală.9,10, conducând astfel la identificarea unei noi ținte potențiale terapeutice pentru tratamentul bolilor inflamatorii. Amplificatorii din „materia întunecată” au fost, de asemenea, implicați în dezvoltarea creierului, unde studiile pe șoareci au arătat că ștergerea acestor regiuni duce la anomalii în dezvoltarea creierului.11,12. Aceste studii ne-ar putea ajuta să înțelegem mai bine bolile neurologice complexe, cum ar fi Alzheimer și Parkinson. S-a demonstrat, de asemenea, că „materia întunecată” joacă un rol în dezvoltarea cancerelor de sânge13 cum ar fi leucemia mielocitară cronică (LMC) și leucemia limfocitară cronică (LLC).
Astfel, „materia întunecată” reprezintă o parte importantă a uman genomului decât sa realizat anterior și are influențe directe uman sănătate jucând un rol de reglementare în dezvoltarea și debutul uman bolile descrise mai sus.
Înseamnă asta că întreaga „materie întunecată” fie este transcrisă în ARN necodificatori, fie joacă un rol de amplificator ca ADN necodificator, acționând ca elemente de reglare asociate cu predispoziția, debutul și variațiile diferitelor boli care provoacă? oameni? Studiile efectuate până acum arată o preponderență puternică pentru aceleași și mai multe cercetări în următorii ani ne vor ajuta să delimităm cu exactitate funcția întregii „materie întunecate”, ceea ce va duce la identificarea de noi ținte în speranța găsirii unui remediu pentru boli debilitante care afectează rasa umană.
***
Referinte:
1. „Finalizarea proiectului genomului uman: Întrebări frecvente”. Național uman Genomului Institutul de Cercetare (NHGRI). Disponibil online la https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Accesat pe 17 mai 2020.
2. Smith D., 2017. The misterios 98%: Oamenii de știință caută să lumineze „genomul întunecat”. Disponibil online la https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Accesat pe 17 mai 2020.
3. Soni R., 2020. Oameni și viruși: o scurtă istorie a relației lor complexe și a implicațiilor pentru COVID-19. Scientific European Publicat 08 mai 2020. Disponibil online la https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Accesat pe 18 mai 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Localizarea sistematică a variației comune asociate bolii în ADN-ul de reglementare. Ştiinţă. 2012 Sep 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Un catalog de studii publicate de asociere la nivelul întregului genom. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potențiale implicații etiologice și funcționale ale loci de asociere la nivel de genom pentru bolile și trăsăturile umane. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y și Kapranov P. ARN-ul materiei întunecate luminează puzzle-ul studiilor de asociere la nivel de genom. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Descoperirea rolului „materiei întunecate” genomice în bolile umane. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Institutul Babraham 2020. Descoperirea modului în care regiunile „materiei întunecate” ale genomului afectează bolile inflamatorii. Postat pe 13 mai 2020. Disponibil online la https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Accesat pe 14 mai 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Un amplificator distal la locul de risc 11q13.5 promovează suprimarea colitei de către celulele Treg. Natura (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE și colab. 2018. Amplificatori ultra conservați sunt necesari pentru dezvoltarea normală. Celula 172, numărul 3, P491-499.E15, 25 ianuarie 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. ADN-ul „materiei întunecate” influențează dezvoltarea creierului DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Materia întunecată contează: discriminarea cancerelor subtile de sânge folosind cel mai întunecat DOI ADN: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
